玻璃體腔注射雷珠單抗治療點狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變并發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管

廖丹，許立帥，戴樂，楊楨，楊小麗

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院眼科，四川 南充 637000)

點狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變(punctate inner choroidopathy,PIC)是一種少見的多灶性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎癥性疾病。Watzke等[1]于 1984年首次描述了PIC，其多發(fā)于青年近視女性，常累及雙眼,表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)及內(nèi)層脈絡(luò)膜的多發(fā)小點狀、邊界清楚的黃白色病灶,多局限于后極部,通常不伴有眼前段和玻璃體炎癥。有關(guān)此病的病因和發(fā)病機制尚不清楚，此病尚無大規(guī)模的流行病學資料，國外研究主要為高加索人群。在臨床中PIC易被誤診為多灶性脈絡(luò)膜炎、病理性近視眼底改變、特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管(choriodal neovascularization,CNV)等。多數(shù)PIC病程呈自限性，有良好的視力預(yù)后，但繼發(fā)于PIC的CNV嚴重威脅中心視力，甚至導(dǎo)致失明[2-3]。

CNV是PIC最常見的并發(fā)癥，此并發(fā)癥是引起患者視力嚴重下降的主要原因，發(fā)生率可達22%～69%[4-5]，其中，在中國人群發(fā)生率可高達63%[6]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群中，PIC與50.4%的炎癥性CNV有關(guān)[7]。來自脈絡(luò)膜毛細血管層面的初始炎癥反應(yīng)引起脈絡(luò)膜、Bruch’s 膜和RPE的局灶性缺陷，最終導(dǎo)致了CNV的形成[2，8]；血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelium growth factor ，VEGF)也在CNV的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。早期，PIC并發(fā)的CNV主要通過觀察、免疫抑制劑、光動力療法(photodynamic therapy, PDT)、激光或手術(shù)剝除等治療[2-3，9-10]。目前臨床上，CNV的一線治療是在需要的基礎(chǔ)上玻璃體腔注射抗VEGF藥物。迄今為止，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PIC并發(fā)的CNV主要為個案報道或小樣本病例報道。本文對7例8眼PIC并發(fā)CNV患者進行回顧性分析，目的是評價玻璃體腔注射抗VEGF藥物的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性分析了2015年10月至2017年10月在本院眼科診治的PIC并發(fā)CNV患者7例8眼。所有患者均接受玻璃體腔注射雷珠單抗藥液作為治療PIC并發(fā)CNV的主要治療方法。所有患者都接受過一系列廣泛的眼部檢查，包括最佳矯正視力(best-corrected distance visual acuity ,BCVA)、裂隙燈檢查、眼壓、眼底檢查、頻域光學相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography,SD-OCT)、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、吲哚菁綠造影(indocyanine green angiography,ICGA)。在第一次治療后，每例患者至少完成6個月的隨訪檢查。這項研究得到了當?shù)蒯t(yī)學院倫理學的認可并嚴格遵守赫爾辛基宣言。

伴發(fā)活動性CNV的PIC患者被納入此研究。排除標準包括：(1)繼發(fā)于其他疾病的CNV，如老年性黃斑病變，息肉樣脈絡(luò)膜血管病變，眼底血管樣條紋，外傷等；(2)研究眼以前接受過任何針對CNV病變的治療，如PDT、激光或手術(shù)等；(3)合并其他眼部病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變及遺傳性眼病等；(4)合并系統(tǒng)性疾病或懷孕。

1.2 方法

所有納入研究的患者均接受至少1次的玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)(Lucentis,Novartis,0.5 mg/0.05 mL)。玻璃體腔注射雷珠單抗或再次注射取決于CNV的活動性，若SD-OCT顯示視網(wǎng)膜內(nèi)水腫或視網(wǎng)膜下積液，或FFA顯示病灶滲漏，則此CNV被認為是活動性CNV。所有患者均被告知治療目的及治療后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，簽署了知情同意書。注藥前連續(xù)3天滴左氧氟沙星滴眼液，6次/d，注藥前沖洗淚道，清潔結(jié)膜囊。玻璃體腔注射均在無菌層流手術(shù)室按常規(guī)操作進行。視力檢查采用國際標準視力表進行，并將結(jié)果轉(zhuǎn)換為LogMAR視力記錄，以便最大限度地反映視力的微小變化情況。評估內(nèi)容包括BCVA及黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)。CMT測量黃斑中心凹直徑1 mm范圍內(nèi)從內(nèi)界膜表面至RPE層表面平均視網(wǎng)膜厚度。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

7例連續(xù)隨訪的PIC并發(fā)CNV患者中共有8只眼納入到本研究的分析中。其中，女性5例，男性2例；年齡24～48歲，平均(35.43±8.73)歲，隨訪時間6～24個月，平均(12.13±7.61)個月。8只眼最后1次隨訪時，PIC并發(fā)CNV患眼接受玻璃體腔雷珠單抗注入的平均注射次數(shù)為2針，其中2只眼只接受了1次玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)，4只眼接受了2次玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)，2只眼接受了3次玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)。7例PIC并發(fā)CNV患者的統(tǒng)計和臨床資料見表1及表2。圖1顯示了1個28歲的女性患者PIC伴發(fā)CNV的右眼接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療前后的FFA及ICGA圖像。圖2顯示此女性患者治療前后的SD-OCT掃描圖像。

項目統(tǒng)計值右眼[n(%)]5(62.5)年齡(歲)35.43±8.73女性[n(%)]5(71.43)治療前BCVA0.39±0.11治療后BCVA0.22±0.19治療前CMT(μm)275.50±53.53治療后CMT(μm)213.63±22.86注射次數(shù)2.00±0.76隨訪時間(月)12.13±7.61

2.1 最佳矯正視力

治療前后患者的BCVA(logMAR視力)變化，見表2?；颊咧委熐癇CVA平均(0.39±0.11),接受玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)后BCVA平均(0.22±0.19)?；颊呓邮苤委煵Ａw腔雷珠單抗注入術(shù)后與治療前對比，BCVA差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028)。8只眼最后1次隨訪時，87.5 %的患眼能維持原有視力或者視力改善，平均提高1.5行；其中，6只眼的BCVA提高了1行及以上(2只眼提高了1行，2只眼提高了2行,1只眼提高了3行，1只眼提高了4行)，1只眼保持原有視力，1只眼失去了1行。

表2 7例8眼PIC并發(fā)CNV的詳細臨床資料

2.2 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度

治療前后患者的CMT值變化，見表2。患者治療前CMT平均(275.50±53.53)μm,接受玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)后CMT平均(213.63±22.86)μm?；颊呓邮苤委煵Ａw腔雷珠單抗注入術(shù)后與治療前對比，CMT值顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)。

2.3 隨訪期間并發(fā)癥

術(shù)后隨訪觀察指標包括不良反應(yīng)、BCVA、裂隙燈檢查、眼壓、眼底檢查、SD-OCT、FFA、ICGA檢查。治療過程中未發(fā)生眼壓升高、晶狀體混濁加重、玻璃體積血、眼內(nèi)炎以及視網(wǎng)膜脫離等有關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)。

3 討論

CNV是PIC的常見并發(fā)癥，也是PIC主要威脅視力的并發(fā)癥，嚴重影響患者的視功能。在早年的一組病例報道中，PIC并發(fā)CNV的視力預(yù)后惡化，41.7%(5/12)的患眼最終視力低于1.0(LogMAR)[11]。最近一項關(guān)于中國PIC患者臨床特征的研究報告顯示，12%的患眼可并發(fā)CNV,新生CNV的發(fā)生時間從初始癥狀起9個月～10年[6]。因此，PIC并發(fā)CNV，尤其是黃斑區(qū)的病變應(yīng)該立即接受眼科治療。在玻璃體腔抗VEGF藥物問世之前，PIC并發(fā)的CNV主要通過觀察、免疫抑制劑、PDT、激光或手術(shù)剝除等治療。Essex等[4]對153只PIC并發(fā)CNV的患眼進行了回顧性分析，平均隨訪時間為5.9年，結(jié)果顯示，盡管一些患者接受了類似皮質(zhì)類固醇、視網(wǎng)膜光凝或黃斑手術(shù)等治療，57%的患眼最終矯正視力低于0.3，26%的患眼最終矯正視力低于1.0。PDT治療眼內(nèi)炎癥性疾病并發(fā)CNV的長期效果顯示對視覺穩(wěn)定有一定作用[12]，但是PDT費用昂貴，可引起RPE萎縮、中心暗點或脈絡(luò)膜灌注不足等并發(fā)癥。傳統(tǒng)方法效果有限，眼內(nèi)注射抗VEGF藥物可以快速有效阻止病情發(fā)展，維持甚至提高視力，且操作簡單、并發(fā)癥少，術(shù)后短時間內(nèi)即可恢復(fù)正常生活或工作。

玻璃體腔注射抗VEGF藥物已被用作治療CNV的一線藥物。VEGF是一種能參與多種炎癥過程的細胞因子，且在CNV的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。Shimada等[13]對8眼多灶性脈絡(luò)膜炎及6眼PIC手術(shù)切除的CNV組織進行免疫組織化學分析，結(jié)果顯示切除的全部CNV組織均表達VEGF。VEGF對炎癥性疾病并發(fā)CNV的作用已經(jīng)得到了很好的研究，被認為是VEGF和炎癥之間的相互作用促進了炎癥性CNV的生長和維持[14]。目前，國外一些研究[15-16]報道了玻璃體腔注射貝伐單抗治療炎癥性眼病并發(fā)CNV的有效性和良好反應(yīng)，術(shù)后患者能得到顯著的視覺改善。

本實驗回顧性分析了8只接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療PIC并發(fā)CNV的患眼，87.5 %的患眼能維持原有視力或者視力改善，平均提高1.5行?；颊叩腂CVA由治療前的(0.39±0.11)提高到(0.22±0.19)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028)?；颊咧委熐癈MT平均(275.50±53.53)μm,接受玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)后CMT平均(213.63±22.86)μm。患者接受玻璃體腔雷珠單抗注入術(shù)后與治療前對比，CMT值顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)。近年來，關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PIC并發(fā)CNV的研究顯示，在至少6個月的隨訪中，90%～100%的患者能維持原有視力或者視力改善，并且沒有任何患者出現(xiàn)嚴重的眼部或全身副作用[17-19]。目前尚無關(guān)于抗VEGF藥物在炎性CNV中的長期副作用和藥物代謝的數(shù)據(jù)，而且，我們的研究中尚未發(fā)現(xiàn)嚴重的眼部或全身副作用。

本研究數(shù)據(jù)顯示，PIC并發(fā)CNV患眼的平均注射次數(shù)為2針，與老年性黃斑病變(age-related macular degeneration ，AMD)患者相比，控制該疾病所需的抗VEGF注射次數(shù)相對較少。Spaide[20]指出，年輕的CNV患者接受玻璃體腔抗VEGF藥物治療的預(yù)后和反應(yīng)似乎比年齡較大的AMD患者更好。Winterhalter等[21]也強調(diào)，炎癥性CNV通常為典型性，體積較小，因此更容易治療。

本研究顯示，玻璃體腔注射雷珠單抗治療PIC并發(fā)的CNV，療效安全肯定，且具有注射次數(shù)較少、不易復(fù)發(fā)等優(yōu)勢。治療后能及時改善黃斑水腫，改善視功能，提高患者的生活質(zhì)量和治療信心。因此，玻璃體腔注射雷珠單抗可作為PIC并發(fā)CNV的一線治療。

本研究樣本量相對較少，隨訪觀察時間有限，有關(guān)玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PIC并發(fā)的CNV的安全性、并發(fā)癥、長期療效及影響療效的相關(guān)因素尚需進行多中心、大樣本、前瞻性、隨機的進一步研究。