既往未行ALK抑制劑治療的ALK陽性NSCLC應用布加替尼對比克唑替尼的Ⅲ期隨機對照研究

本期分享的是2018年9月25日在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志（New England Journal of Medicine，NEJM）》上的ALTA-L1研究的第一次中期分析結果。ALTA-L1研究是對既往未行ALK抑制劑治療的ALK陽性非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）應用布加替尼（brigatinib）對比克唑替尼（crizotinib）的Ⅲ期隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）［1］。

1 研究背景

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）通路的異?；罨荖SCLC的重要致病機制。ALK通路的異?；罨峭ㄟ^ALK基因發(fā)生融合突變，即致病必須通過與融合伴侶基因結合來發(fā)揮作用。主要的發(fā)生在Exon20外顯子上的融合伴侶基因是EML4，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG、KLC1和PTN3等，ALK基因的激酶域共有10個外顯子（Exon 20-29），目前發(fā)現(xiàn)ALK基因有27種融合突變形式，因此檢測時需確保這些融合位點都做了詳細的覆蓋，避免漏檢［2］。ALK相關的ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可與EML4-ALK受體中的ATP區(qū)域結合，競爭性抑制ATP結合，產(chǎn)生抗腫瘤作用。但是激酶域突變會影響藥物進入ALK活性位點的能力，使藥物失效，導致耐藥。三代ALK抑制劑的特點如下：一代ALK抑制劑克唑替尼，特點是抑制作用廣泛的小分子TKI，但其腦組織中濃度較低，不能透過血腦屏障［3-5］；二代A L K 抑制劑包括艾樂替尼（alectinib）、布加替尼、色瑞替尼和恩沙替尼（ensartinib），二代較一代在化學結構中添加了基團，增加脂溶性，這樣更容易透過血腦屏障；三代lorlatinib，屬于全能抑制劑，幾乎對所有耐藥位點均有效。ALK的耐藥機制主要包括4個方面：① ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變，繼發(fā)耐藥突變則主要發(fā)生在21-25外顯子上，與融合基因的結合發(fā)生在20外顯子上有所不同。② ALK融合基因拷貝數(shù)擴增。以上兩種是ALK占優(yōu)勢的繼發(fā)性耐藥突變，可以使用更有效的后代ALK抑制劑。目前常見的耐藥激酶域有：L1196M（守門員突變）、C1156Y、F1174L、L1153R、D1203N、S1206Y、G1260A、G1269A、1151Tins及G1202R等。它們很多時候都是同時存在的，即突變具有廣譜性，使得ALK藥物耐藥機制異常復雜。③ 旁路和下游通路的激活，其驅(qū)動基因轉換為其他基因的靶向藥物。④ 上皮-間質(zhì)轉化，需要二次檢測后決定［6-8］。

肺癌ALK突變的患者有以下臨床特點：突變率低，僅占晚期NSCLC的5%［9-11］；年輕、女性、亞裔、不吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變，組織學亞型中，黏液型腺癌中出現(xiàn)的比例較大；無合并表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因或KRAS突變，與其他驅(qū)動基因存在互相排斥，即如果有ALK突變，那么其他驅(qū)動基因的突變可能性比較小；不治療預后最差，對化療不敏感；ALK抑制劑治療效果佳，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為70%；間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）、炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）等也存在不小比例的ALK陽性患者。

基于PROFILE 1014和PROFILE 1029兩項研究結果，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對于ALK重排陽性的NSCLC的一線治療為使用一代或二代ALK抑制劑而不是化療。ORR分別為74%和45%（PROFILE 1014研究），87%和46%（PROFILE 1029研究）；無進展生存期（progression-free survival，PFS）為10.9個月和7.0個月（PROFILE 1029研究）［12］。

布加替尼是二代ALK-TKI，覆蓋范圍廣，可覆蓋ALK、ROS1、胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）、FLT-3以及EGFR突變等多個靶點?？捎糜贏LK（L1196M）/EGFR（T790M）雙靶點治療。另外它不是Pgp作用的底物，腦內(nèi)濃度高［13-16］。

克唑替尼耐藥后的Ⅱ期研究ALTA研究顯示222例Ⅳ期ALK陽性的NSCLC患者應用克唑替尼失敗，按1∶1隨機分為兩組，A組患者每天口服布加替尼 90 mg qd，B組患者給予應用布加替尼180 mg qd。該研究的研究終點是研究者評估的ORR，高劑量組 ORR達到54%，PFS達到16.7個月，總生存期（overall survival，OS）達到34.1個月。另外對于腦轉移患者而言，顱內(nèi)ORR為67%，顱內(nèi)疾病控制率（disease control rate，DCR）為83%［17-20］。

2 研究方法

該研究是開放標簽Ⅲ期隨機對照臨床試驗。主要研究終點：獨立評審委員會確定的PFS（與ALEX不同）；次要研究終點：研究者評估的PFS、ORR和OS；分層因素：是否有基線腦轉移，是否完成至少一次化療。

該研究采用了獨立評審委員會確定的PFS，之所以采用這個研究終點，與美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的相關規(guī)定有關。對于以PFS作為研究終點的研究，F(xiàn)DA要求應當盡可能地采用雙盲設計。對于開放標簽的研究，應當采用獨立評審委員會評估的PFS作為主要研究終點或者至少是次要研究終點。對于雙盲研究，可以采用研究評估的PFS作為主要研究終點。評價間隔在兩組之間要統(tǒng)一，評價間隔的設定應當可以基于預期中位PFS合理設定。

樣本量計算：預計對照組中位PFS為10個月，試驗組可以延長PFS到16個月（HR=0.625，α=0.05，Power=90%），需要事件數(shù)為198。其中包括兩次期中分析，一共3次分析。計算樣本量時使用Group-Sequential設計。3次分析，第1次是在50%的事件發(fā)生時進行，第2次是在75%的事件發(fā)生時進行，第3次是在100%的事件發(fā)生時進行。通過計算需要266例患者，194個事件發(fā)生。3次分析的α值分別是0.003、0.018和0.044。第1次期中分析就已達到了界值，得到了陽性結果，因此本文是基于第1次期中分析的結果報道的。

3 結果

該研究2016年4月—2017年8月入組的全部結束，共有275例患者納入研究，試驗組137例，對照組138例。所有的基線因素［性別、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、FDA批準的ALK檢測方式、既往應用化療的情況及對化療的最佳反應情況］兩組均衡。275例中基線有腦轉移的患者為81例，試驗組為29%，對照組為30%（表1）。

表1 意向性原則（intention to treat，ITT）分析集人群中的基線情況Tab.1 Baseline patient characteristics in the intention-to-treat (ITT) population

兩組患者的主要研究終點：布加替尼組的PFS未達到，克唑替尼組為9.8個月（HR=0.45，P=0.000 1），布加替尼組1年PFS為67%，克唑替尼組為43%（圖1）。布加替尼組1年OS率為85%，克唑替尼組為86%。亞組分析中，所有亞組都傾向于布加替尼組更好（圖2）。

兩組的ORR分別是71%對比60%，多次評估ORR分別為76%和73%，差異不顯著。對于腦轉移的患者兩組ORR及多次評估ORR分別為78%和29%，83%和33%，試驗組明顯提高?；€有腦轉移的患者1年無顱內(nèi)失敗率分別為67%和21%（表2）。

圖1 主要研究終點PFS差異有統(tǒng)計學意義Fig.1 Primary end point PFS showed statistically significant differences between brigatinib group and control group

圖2 亞組分析Fig.2 All subgroups preferred brigitinib to control group

表2 獨立評審委員會評估的系統(tǒng)及顱內(nèi)客觀緩解情況Tab.2 Rates of systemic and intracranial objective response assessed by blinded independent review

OS結果還未達到。ITT人群中兩組共有34例死亡，布加替尼組17例（12%），克唑替尼組有17例（12%）。1年OS率布加替尼組為85%，克唑替尼組為86%，中位生存時間未達到。

所有患者最常見的不良反應有胃腸道反應、肌酐激酶升高、轉氨酶升高，布加替尼組3級以上的不良反應發(fā)生率為61%，克唑替尼組為55%。布加替尼組發(fā)生率較高的不良反應有肌酐升高、咳嗽、高血壓、脂蛋白升高。克唑替尼不良反應的發(fā)生率相對更高，主要有惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘、周圍水腫、轉氨酶升高、閃光幻覺、視覺損傷及味覺異常（表3）。

表3 兩組不良反應情況Tab.3 Adverse events of any grade that differed by more than 5 percentage points in frequency between groups［n(%)］

4 討論

4.1 HR的解讀

總體HR=0.49，總體較克唑替尼組降低了51%的疾病進展死亡風險；既往未行化療的HR=0.55，既往行化療的患者與未行化療的患者相比差異顯著（HR=0.35）；基線有腦轉移的患者，兩組早期腦部病灶的進展差異最顯著（HR=0.20）；基線無腦轉移的患者，差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.72，P＞0.05）。

4.2 ALEX研究

ALEX研究中，二代藥物艾樂替尼完勝克唑替尼［21］。艾樂替尼組的總體有效率為82.9%，克唑替尼組的有效率為75.5%。對于有明確腦部病灶的患者，艾樂替尼的有效率為81%，克唑替尼組的有效率只有50%（表4）。在ALEX研究的后續(xù)分析研究中艾樂替尼組的PFS為34.8個月，克唑替尼組只有10.4個月［22］。ALTA-L1研究和ALEX研究設計上有以下幾點不同：ALEX研究的主要研究終點是研究者評估的PFS，之前無化療是真正的一線應用艾樂替尼，并且觀察組進展后不能交叉。ALTA-L1研究的主要研究終點是獨立評審委員會評估的PFS，之前可行一線以內(nèi)的化療，應用觀察組進展后可交叉，因此后者更符合實際臨床的情況。

表4 ITT人群及腦轉移患者的客觀緩解率Tab.4 Objective response rates in the intention-to-treat population and among patients with CNS lesions at baseline

4.3 局限性

研究結束后后續(xù)治療的應用可能會使OS的結果產(chǎn)生混雜，期待其長期隨訪的結果。

4.4 思考

克唑替尼應該繼續(xù)作為一線治療藥物，把二代抑制劑留到耐藥以后，還是一開始就應該使用更強的ALK抑制劑來獲得更好的效果和更長的緩解時間？ALEX研究和J-ALEX研究更新數(shù)據(jù)似乎已經(jīng)給出了一致的答案：在未經(jīng)治療的ALK陽性NSCLC中，一線艾樂替尼在療效和安全性方面顯著優(yōu)于克唑替尼。通過以上我們提到的研究，NCCN指南（2019.V2）指出對于ALK重排陽性患者一線治療，布加替尼被添加到一線治療中，目前一線可用藥物包括克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼，在一線的四種藥物中，艾樂替尼作為首選，克唑替尼放在了最后。

5 結論

布加替尼是ALK（L1196M）/EGFR（T790M）雙靶點治療藥物，并且血腦屏障透過率好；既往Ⅱ期研究及第一次Ⅲ期RCT中期分析結果喜人：PFS未達到vs 9.8個月（HR=0.45，P=0.000 1），1年PFS為67% vs 43%；安全性可耐受，有望超過艾樂替尼的數(shù)據(jù)。期待今后會有長期隨訪的結果，使其成為一線治療首選藥物。