非手術(shù)治療食管鱗癌患者的生存分析

林 征， 劉 雙， 陳輝林， 陳偉霖，黃睿剛，胡志堅

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤[1]。我國是食管癌高發(fā)國家，病理分型以食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)為主。根據(jù)2014中國腫瘤登記年報顯示，ESCC的發(fā)病率和死亡率分別為16.71/10萬、11.95/10萬，在全國惡性腫瘤中分別位居第5及第4位[2]。目前，大部分食管癌患者以外科手術(shù)治療為主[3]。但由于該病起病隱匿，早期癥狀不明顯，確診時多數(shù)患者已進入中晚期，從而喪失手術(shù)機會，故對于這部分患者多采用以放療為主的非手術(shù)治療方式[4]。近年，隨著新輔助治療技術(shù)的不斷發(fā)展，ESCC患者的總體生存率得到了較大的提高[5]，但非手術(shù)放化療的實施在一定程度上使得患者的不良反應發(fā)生率升高，影響患者的近期綜合療效，降低放化療帶來的益處[6]。目前，大多數(shù)有關ESCC預后的研究主要是針對手術(shù)患者遠期生存的相關因素進行，而對非手術(shù)治療，尤其是序貫、同步放化療對生存影響的比較研究較少[7-8]。本研究通過收集非手術(shù)ESCC患者的臨床資料，分析經(jīng)單純放療、序貫放化療與同期放化療治療的非手術(shù)ESCC患者生存的相關因素，為治療該類患者提供參考策略。

1 對象與方法

1.1對象 收集2009年10月-2014年11月收治的ESCC患者362例，男性267例(73.8%)，女性95例(26.2%)；年齡中位數(shù)67.05歲(57.04～75.04歲)。腫瘤部位：頸段和上段106例(29.3%)，中段231例(63.8%)，下段25例(6.9%)；病例分化程度：組織學不能分級63例(17.4%)，中分化和高分化170例(47.0%)，低分化和未分化129例(35.6%)；臨床分期：Ⅰ/Ⅱ期86例(25.0%)，Ⅲ/Ⅳ期258例(75.0%)。治療方式：單純放療組224例(61.9%)，同期放化療組59例(16.3%)，序貫放化療組79例(21.8%)。

納入標準：(1)經(jīng)胃鏡檢查、病理活檢確診；(2)接受非手術(shù)治療方案，隨訪期間未進行手術(shù)治療；(3)臨床病例資料完整；(4)至少完成一個療程治療。排除標準：(1)繼發(fā)和非首診者；(2)僅入院檢查而未接受治療者；(3)治療后30 d內(nèi)死亡者。

1.2方法

1.2.1收集患者的一般情況 收集患者的一般項目(性別、年齡、身高、體質(zhì)量)、臨床特征(合并疾病、腫瘤部位、分化程度、病變長度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)及治療方式。TNM分期使用非手術(shù)治療食管癌臨床分期標準[9]。患者經(jīng)CT定位后，勾畫腫瘤靶區(qū)(gross target volume, GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)與計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)，采用6 MV X線照射的三維適形放療(中位處方總劑量60 Gy，每次2 Gy)。采用紫杉醇類與鉑類藥物的聯(lián)合化療方案，21 d為1個周期。

1.2.2隨訪方式 所有患者在出院后均接受定期隨訪，隨訪間隔為3月。首次治療1年后，每6月隨訪1次?？偵鏁r間定義為治療開始至患者死亡或末次成功隨訪的時間。隨訪過程截止日期之前發(fā)生死亡為終點事件，隨訪截止日期患者未死亡或隨訪期間出現(xiàn)失訪為刪失事件。

1.3統(tǒng)計學處理 采用Epidata 3.1建立數(shù)據(jù)庫雙錄入數(shù)據(jù)并進行一致性檢驗，應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。使用Kaplan-Meier法計算患者的累積生存率；Log-rank檢驗篩選有統(tǒng)計學意義的變量，多組患者生存率的比較P值經(jīng)Bonfferoni法校正；經(jīng)等比例風險假設檢測，納入Cox多因素回歸分析；計算風險比(HR)與95%CI，反映因素與生存的關聯(lián)強度。所有檢驗均為雙側(cè)，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1生存情況分析 本研究隨訪至2015年7月11日，失訪6例，隨訪率98.3%，中位隨訪時間17.15月。362例患者的1，3，5年生存率分別為64.3%，25.2%，16.2%，相應95%CI分別為0.59～0.69，0.21～0.30，0.12～0.21；中位生存時間為17月，95%CI為14.78～19.22。

2.2影響非手術(shù)ESCC患者預后的單因素分析 BMI、KPS評分、TNM分期、治療方式與非手術(shù)ESCC患者預后有關(P<0.05)。BMI正常者(18.5～23.9 kg/m2)生存優(yōu)于偏瘦者(BMI<18.5 kg/m2)(P=0.042)；KPS評分較高者，生存較好(KPS>90分的患者生存優(yōu)于KPS為80分及<70分者，P分別為0.042，0.003)；TNM分期為Ⅰ/Ⅱ期的ESCC患者生存優(yōu)于Ⅲ/Ⅳ期(P=0.048)；接受同期放化療的ESCC患者生存優(yōu)于接受單獨放療者(P=0.024)，具體見表1。

2.3影響非手術(shù)ESCC患者預后的Cox多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量(BMI、KPS評分、TNM分期與治療方式)及年齡、性別納入多因素Cox回歸，經(jīng)等比例風險假設，包含上述變量組合的模型滿足等比例風險假設。結(jié)果顯示：BMI在正常范圍內(nèi)(HR=0.74, 95%CI: 0.56～0.98)、KPS評分較低(HR=2.62, 95%CI: 1.63～4.23)、TNM分期較高(HR=1.34, 95%CI:1.00～1.81)、同期放化療(HR=0.64, 95%CI: 0.43～0.96)是非手術(shù)ESCC患者生存的影響因素(表2)。

表1臨床特征和治療方式與非手術(shù)食管鱗癌患者生存時間的關系

Tab1Clinical characteristics, treatment methods and median survival time of non-operative ESCC

變 量nt中位生存/月χ2P性別1.4300.232 男26716.50 女9520.87年齡/歲0.5410.462 <6012116.20 ≥6024117.87BMI/(kg·m-2)6.1080.047 <18.510414.77 18.5～23.921819.03 >243716.50腫瘤部位0.8730.646 頸段/胸上段10616.37 胸中段23116.50 胸下段12924.63d腫瘤/cm2.6090.106 <517319.73 ≥518716.00KPS評分14.2200.001 >905320.10 8024818.47 <705912.53合并其他疾病0.2350.628 否19316.90 是16917.83分化程度2.2740.231 不確定6315.30 高/中17018.00 低/未12917.03TNM分期3.9040.048 Ⅰ/Ⅱ期8619.33 Ⅲ/Ⅳ期25816.43治療方式6.8280.033 單純放療22416.00 同期放化療5927.10 序貫放化療7916.50

3 討 論

對于不能進行手術(shù)治療的食管癌患者，放療與化療綜合治療已經(jīng)成為主要的治療模式。食管癌患者接受不同的放化療治療方案的生存時間不同[10-12]。本研究通過分析影響非手術(shù)ESCC患者生存的相關因素，為臨床上確定治療方案提供參考策略。本研究顯示，BMI、KPS評分、TNM分期、同期放化療是影響非手術(shù)ESCC患者生存的因素。

表2影響非手術(shù)食管鱗癌患者生存的多因素分析

Tab2Multivariate analysis of factors affecting survival in non-operative ESCC

變 量HR(95%CI)HR(95%CI)☆BMI/(kg·m-2) <18.51.001.00 18.5～23.90.72(0.56,0.94)0.74(0.56,0.98) >240.84(0.55,1.29)0.83(0.53,1.29)KPS評分 >901.001.00 801.58(1.09,2.28)1.70(1.14,2.54) <702.23(1.49,3.62)2.62(1.63,4.23)TNM分期 Ⅰ/Ⅱ期1.001.00 Ⅲ/Ⅳ期1.34(1.00,1.80)1.34(1.00,1.81)治療方式 單純放療1.001.00 同期放化療0.64(0.45,0.90)0.64(0.43,0.96) 序貫放化療0.92(0.68,1.23)0.86(0.62,1.19)

☆：調(diào)整性別、年齡、BMI、KSP評分、TNM分期、治療方式.

放療是食管癌綜合治療的主要手段，但單獨放療效果并不理想，目前多主張放療、化療為主的綜合治療，以期延長患者的生存期[10]。然而，關于單純放療、同期放化療、序貫放化療與食管癌預后的研究結(jié)論并不一致[8,10-13]。Yao等研究發(fā)現(xiàn)，同期放化療治療ESCC患者，2年總生存率優(yōu)于序貫化療[11]；Li等的研究也得到同樣的結(jié)論[13]。而潘丁龍等報道，同期放化療與序貫放化療的生存率并無差異[8]。目前已有的研究存在樣本量較少、未對食管癌不同組織類型進行單獨研究等局限[11,13]。本研究發(fā)現(xiàn)，同期放化療對非手術(shù)ESCC患者的療效優(yōu)于序貫放化療，與Gupta等的研究結(jié)論一致[14]。其可能的機制為：化療藥物本身具有抗腫瘤作用，可殺滅局部腫瘤細胞，縮小腫瘤體積，且可控制體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶，防止遠處轉(zhuǎn)移；此外，化療藥物還有放射增敏作用和本身的生物化學調(diào)節(jié)作用[12]。建議當非手術(shù)ESCC患者的身體狀況可以耐受放療、化療綜合治療時，臨床醫(yī)師可優(yōu)先選擇同期放化療方案，以期獲得較長的生存時間。

BMI可用于反映身體的營養(yǎng)狀況[15]，較好的營養(yǎng)狀況有利于改善患者的預后。本研究發(fā)現(xiàn)，正常范圍的BMI有利于患者獲得較長的中位生存時間，可能與正常BMI的ESCC患者身體營養(yǎng)狀況較好、能較好地耐受放化療有關。而BMI>24 kg/m2與患者的生存時間無關聯(lián)，原因可能是臨床醫(yī)師在對肥胖或超重患者使用放化療方案時，因考慮高劑量化療藥物帶來的副作用，實際使用的劑量已低于患者實際體質(zhì)量所對應的劑量，從而降低了放化療治療的療效[16]。KPS評分是腫瘤患者生活質(zhì)量的評價標準，得分越高，說明患者的健康狀況越好、越能忍受化療帶來的副作用[17]。本研究表明，KPS評分是影響非手術(shù)ESCC患者預后的因素，KPS評分越低，預后越差。KPS評分與預后的關系在肺癌的相關研究中也得到驗證[18]。腫瘤的TNM分期是以腫瘤的浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為依據(jù)，反應腫瘤的生物學特性[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，TNM分期是影響非手術(shù)ESCC患者的危險因素，與相關研究一致[20]。

綜上所述，正常范圍的BMI、KPS評分越高、TNM分期(Ⅰ/Ⅱ期)有利于改善非手術(shù)ESCC患者的預后，同期放化療治療非手術(shù)ESCC患者會有較好的生存獲益。當非手術(shù)ESCC患者身體狀況能耐受放療和化療綜合治療時，臨床醫(yī)師可以選擇同期放化療的治療方案，以改善患者的生存時間。