18F-FDG PET/CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌亞型的研究

沙雪 ，鞏貫忠 ，鄧紅彬 ，仇清濤 ，李登旺 ，尹勇 ，

1.山東師范大學(xué)物理與電子科學(xué)學(xué)院/山東省醫(yī)學(xué)物理圖像處理技術(shù)省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南250358；2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院放射物理技術(shù)科，山東濟(jì)南250117；3.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇南京210011

前言

目前，肺癌的發(fā)生率和致死率仍居高不下，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌的85%［1］。肺癌亞型早期確定一方面有助于制定正確的治療方案，另一方面有利于評(píng)估患者預(yù)后，有望提高肺癌的治愈率。目前，組織病理學(xué)與分子生物學(xué)是腫瘤病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，卻通常只能在手術(shù)切除或穿刺活檢等離體組織標(biāo)本上進(jìn)行，獲取組織標(biāo)本不僅具有侵入性，易受標(biāo)本取材影響，且不能反映腫瘤組織的整體狀況［2］。與上述方法相比，影像學(xué)的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)傷性，并可在活體實(shí)時(shí)進(jìn)行，具有可重復(fù)性，這種優(yōu)勢(shì)使得基于圖像分析腫瘤異質(zhì)性的臨床應(yīng)用越來(lái)越受到重視。對(duì)于18F-FDG PET/CT圖像，已有研究表明最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Max Standardized Uptake Value,SUVmax）和病理診斷之間存在相關(guān)性，而代謝參數(shù)并未完整描述腫瘤異質(zhì)性［3］。本研究旨在定量分析腺癌與鱗癌18F-FDG PET/CT影像組學(xué)特征差異，篩選預(yù)測(cè)NSCLC亞型的特征。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年10月～2017年5月在山東省腫瘤醫(yī)院接受治療前行18F-FDG PET/CT檢查的NSCLC患者100例，其中腺癌60例，鱗癌40例。年齡36～85歲，中位年齡62歲，男62例、女38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次治療前接受18F-FDG PET/CT檢查的NSCLC患者；②有明確的手術(shù)病理資料和治療資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他腫瘤；②單肺或雙肺≥2個(gè)原發(fā)灶；③有轉(zhuǎn)移病灶。入組患者的病例資料如表1所示。

1.2 PET/CT圖像獲取及大體腫瘤靶區(qū)（GTV）勾畫

表1 入組患者的病例資料Tab.1 Clinical characteristics of enrolled patients with non-small-cell lung cancer

所有患者的PET/CT圖像獲取均由PHILIPS Gemini TF PET/CT機(jī)獲取?；颊呖崭? h以上，血糖水平正常，靜脈注射18F-FDG 4.4 MBq/kg，平靜休息60 min后行CT和PET胸部斷層掃描，所有圖像均在自由呼吸下獲得，PET圖像經(jīng)衰減校正、迭代重建后行多層面、多幅顯像，并與CT圖像進(jìn)行融合，圖像清晰。將圖像導(dǎo)入MIM software，以SUV≥2.5絕對(duì)閾值自動(dòng)勾畫GTV，之后經(jīng)兩位高年資放射醫(yī)師共同修改并確認(rèn)靶區(qū)，提取影像組學(xué)參數(shù)。

1.3 PET/CT特征提取軟件

本研究中影像特征提取均使用基于MATLAB 8.3的CGITA（Chang-Gung Image Texture Analysis）軟件。CGITA是一個(gè)開源的基礎(chǔ)軟件平臺(tái)，可以簡(jiǎn)化影像組學(xué)特征的提取流程，其數(shù)據(jù)透明且可移植，使用靈活，為影像組學(xué)特征的提取和與其他領(lǐng)域的合作研究提供較好的基礎(chǔ)。對(duì)于常見的影像組學(xué)工作流程，如多模態(tài)數(shù)據(jù)的輸入和回顧性研究、特征提取算法的實(shí)現(xiàn)和多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)共享等，都可以在CGITA軟件上完成［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，首先采用非參數(shù)Mann-Whitney Test檢驗(yàn)從107個(gè)特征中找出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征，分析特征與病理類型的相關(guān)性，對(duì)預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行受試者特征曲線（ROC）分析并計(jì)算YOUDEN指數(shù)，找出預(yù)測(cè)指標(biāo)的最佳界限值、敏感性和特異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圖像參數(shù)差異比較

本研究共分別提取107個(gè)特征，其中包括代謝參數(shù)特征（SUV statistics）49個(gè)、紋理特征（Texture）13個(gè)、體素特征（Voxel-alignment）11個(gè)、灰度大小特征（Intensity-size-zone）11個(gè) 、共生矩陣特征（Cooccurance Matrix）7個(gè)、歸一化共生矩陣特征（Normalized Cooccurance Matrix）6個(gè)、鄰域強(qiáng)度差異矩陣特征（Neighborhood intensity-difference Matrix）5個(gè)和鄰域灰度相關(guān)矩陣特征（Neighboring Gray Level Dependence Matrix）5個(gè)。腺癌與鱗癌差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征共有87個(gè)，其分布如表2所示。

2.2 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明，在腺癌與鱗癌的18F-FDG PET/CT圖像差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的87個(gè)特征中，有8個(gè)特征與病理類型表現(xiàn)出較高的相關(guān)性（r＞0.4,P＜0.05），這些特征均和病理類型呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，即特征值越小，預(yù)測(cè)病理類型的準(zhǔn)確度越高。相關(guān)系數(shù)r和P值如表3所示。

2.3 ROC分析

表2 兩類患者圖像特征有差異的參數(shù)分布Tab.2 Distribution of features reflecting the differences between two subtypes

表3 影像組學(xué)特征與病理類型的相關(guān)性Tab.3 Correlation between radiomic features and pathological subtypes

ROC曲線分析結(jié)果表明，與病理類型具有較高相關(guān)性的8個(gè)特征均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其ROC曲線下面積（AUC）值都大于0.7。其中，基于標(biāo)準(zhǔn)化共生矩陣的逆差矩特征和基于共生矩陣的同質(zhì)性特征表現(xiàn)出了最佳的預(yù)測(cè)性能，其AUC值同為0.768。ROC曲線如圖1所示，參數(shù)的AUC值統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表4所示。

2.4 特征參數(shù)的最佳閾值

通過(guò)ROC分析計(jì)算各個(gè)坐標(biāo)的YOUDEN指數(shù)，根據(jù)最大YOUDEN數(shù)值分析特征的敏感性、特異性和最佳閾值，其敏感性達(dá)到0.615～0.949，特異性達(dá)到0.475～0.770。具體數(shù)值如表4所示。

3 討論

對(duì)于CT或MRI圖像，已有多項(xiàng)研究將圖像特征與基礎(chǔ)病理生理學(xué)特性（包括基因組學(xué)）聯(lián)系起來(lái)，而之前由于PET圖像低分辨的影響，使得圖像特征在PET中未充分發(fā)揮其價(jià)值，已有的報(bào)道也只局限于預(yù)測(cè)預(yù)后和對(duì)放療計(jì)劃的評(píng)估［5-6］。18F-FDG PET/CT圖像顯示的是組織對(duì)18F-FDG攝取的特異性分布，在腫瘤顯像中表現(xiàn)出FDG攝取的非均一性。18F-FDG PET/CT顯像作為一種無(wú)創(chuàng)、三維的功能成像方法，可對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于腫瘤的良惡性診斷、亞型鑒別、臨床分期、療效評(píng)價(jià)、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、尋找腫瘤原發(fā)灶等方面應(yīng)用具有重要的臨床價(jià)值［7-9］。肺癌的病理類型較復(fù)雜，不同病理類型NSCLC間的發(fā)病機(jī)制、病理生理以及組織學(xué)均存在顯著差異，其反映在圖像上也必定存在差異［10］。因此在治療前，了解NSCLC的圖像與病理亞型之間的關(guān)系對(duì)臨床治療方案的選擇具有重要的意義。

異質(zhì)性是惡性腫瘤的顯著特征，影像組學(xué)的開發(fā)與應(yīng)用為量化腫瘤異質(zhì)性提供了重要的工具［11］。影像組學(xué)是使用計(jì)算機(jī)軟件從傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)圖像中提取高通量的影像特征，可挖掘到肉眼觀察不到的數(shù)據(jù)信息，用于判斷組織特性、預(yù)后分析和對(duì)治療的反應(yīng)，已成為個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要輔助工具之一［12］。影像組學(xué)在NSCLC應(yīng)用方面已有部分報(bào)道，Pyka等［13］對(duì)45例Ⅰ期NSCLC患者的PET圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)熵、相關(guān)性、對(duì)比度、粗糙度和繁忙度均與接受立體定向放射治療后腫瘤局部復(fù)發(fā)有很大的相關(guān)性，可以作為評(píng)估預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。Miwa等［14］對(duì)54例NSCLC患者的PET圖像進(jìn)行分析，篩選出24個(gè)紋理特征，發(fā)現(xiàn)分形維數(shù)和瘤內(nèi)FDG攝取可以幫助區(qū)分良性、惡性肺結(jié)節(jié)。Coroller等［15］對(duì)85例局部晚期NSCLC患者的CT圖像進(jìn)行分析，使用影像組學(xué)方法分別提取淋巴結(jié)和原發(fā)腫瘤的影像學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的表型信息比原發(fā)腫瘤更能有效地預(yù)測(cè)病理反應(yīng)。本研究通過(guò)分析18F-FDG PET/CT影像組學(xué)參數(shù)與NSCLC病理結(jié)果的相關(guān)性，評(píng)估其預(yù)測(cè)NSCLC亞型的價(jià)值。

表4 ROC曲線分析的敏感性、特異性和最佳閾值Tab.4 Sensitivity,specificity,and optimal threshold of these features

本研究結(jié)果顯示，腺癌與鱗癌部分影像組學(xué)特征有很大差異，其差異特征分布在代謝參數(shù)42個(gè)、灰度和紋理參數(shù)45個(gè)。因此，代謝特征并未完整描述腫瘤特性，一些圖像特征，如逆差距、同質(zhì)性、短區(qū)域因子等比代謝參數(shù)與NSCLC亞型有更高的相關(guān)性，對(duì)這些特征進(jìn)行量化分析可以為患者提供比代謝指標(biāo)更高的臨床價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，有8個(gè)特征與NSCLC亞型具有較高的相關(guān)性，而其中4個(gè)都是基于共生矩陣?；诠采仃嚨募y理參數(shù)是描述鄰域灰度差異矩陣的一種二階紋理特征，它反映了熵、能量、對(duì)比度和腫瘤的代謝異質(zhì)性，使得這些基于共生矩陣的紋理參數(shù)與腫瘤病理學(xué)具有相關(guān)性得到合理解釋。

診斷是治療的前提，只有及時(shí)確診才能實(shí)施有效的治療方案，延長(zhǎng)患者生存。經(jīng)皮穿刺活檢是臨床最常用的病理檢測(cè)方式，但其易受病灶大小、病灶壁厚度和病灶良惡性的影響［16］。Priola等［17］分析612例影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺部有病變的患者，在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢，確診為肺癌后再行手術(shù)切除，結(jié)果表明，穿刺標(biāo)本和手術(shù)病理結(jié)果符合率為83.3%。病灶大小和良惡性是影響診斷準(zhǔn)確性的主要因素，良性、惡性病變?cè)\斷的準(zhǔn)確率分別為67%和92%，直徑小于1.5 cm（68%）和大于5.0 cm（78%）的病變較直徑1.5～5.0 cm（87%）的病變?cè)\斷正確率較低。而本研究結(jié)果顯示，逆差矩的敏感性達(dá)到了0.949，相關(guān)性的特異性達(dá)到了0.770，在一定程度上其檢出特性優(yōu)于穿刺活檢。

本研究使用影像組學(xué)特征進(jìn)行分析，具有非創(chuàng)傷性、特異性和可重復(fù)性等特點(diǎn)，不受患者個(gè)體影響，且可連續(xù)觀察腫瘤的變化和整體特征，因此有較高的實(shí)用性。但是本研究尚處于初步階段，仍然需要后期大量研究進(jìn)行完善。首先需要將影像特征與其他臨床特征的相關(guān)性進(jìn)行分析，完成病理類型預(yù)測(cè)的單變量和多變量分析并建立預(yù)測(cè)模型。其次，本次研究是一個(gè)回顧性研究，患者圖像的靶區(qū)勾畫、特征提取等，可能會(huì)給本次實(shí)驗(yàn)的研究帶來(lái)一些誤差［18-19］。影像組學(xué)作為醫(yī)學(xué)圖像處理的新興研究領(lǐng)域，其研究結(jié)果仍然需要大量的數(shù)據(jù)去證實(shí)［20-21］。

影像組學(xué)作為一種新的圖像后處理技術(shù)，在描述腫瘤特征中發(fā)揮了重要作用。綜上所述，PET影像組學(xué)參數(shù)具有鑒別病理類型的能力，定量分析這些參數(shù)，可以為病理診斷提供一種高效、無(wú)創(chuàng)的方法。