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    胎兒鼻骨發(fā)育異常109例的染色體核型和微陣列分析*

    2019-03-26 02:26:38郭莉何軼群黃華梅張琪盧建陳漢彪王挺尹愛華
    廣東醫(yī)學(xué) 2019年4期
    關(guān)鍵詞:鼻骨易位三體

    郭莉, 何軼群, 黃華梅, 張琪, 盧建, 陳漢彪, 王挺, 尹愛華

    廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心(廣東廣州 511442)

    產(chǎn)前超聲篩查胎兒鼻骨發(fā)育異常主要包括鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良,是產(chǎn)前胎兒21-三體的超聲軟指標(biāo)之一,被認(rèn)為與21-三體關(guān)系非常密切[1-2]。有報(bào)道提出單一胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良即可進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷[3-4],也有研究認(rèn)為該單一指標(biāo),不增加唐氏患兒風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前就該單一指標(biāo),是否行介入性穿刺診斷的意見仍有不一。隨著超聲技術(shù)的提高和篩查普及,產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的病例越來越多,而相關(guān)的胎兒染色體核型,尤其是除21-三體外其他染色體異常和微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)報(bào)道少見。本研究通過回顧性分析109例胎兒鼻骨發(fā)育異常與胎兒染色體G顯帶和CMA結(jié)果的關(guān)系,探討產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨發(fā)育異常進(jìn)一步檢查的必要性。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 收集2013年1月至2017年6月在廣東省婦幼保健院產(chǎn)檢或外院轉(zhuǎn)診的孕婦,經(jīng)產(chǎn)前超聲篩查發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的孕婦資料進(jìn)行回顧性分析。超聲診斷鼻骨缺失為胎兒面部正中矢狀面、橫切面和冠狀面均未顯示鼻骨聲像,鼻骨發(fā)育不良為鼻骨超聲測值<2.5 mm[6]。胎兒鼻骨發(fā)育異常共109例,其中鼻骨缺失50例,鼻骨發(fā)育不良59例;單純鼻骨發(fā)育異常(單純組)55例,合并其他超聲軟指標(biāo)或結(jié)構(gòu)異常(合并組)54例。所有孕婦均簽署知情同意書。孕婦年齡19~42歲,平均(29.59±5.57)歲,孕周11~32周。

    1.2 方法 在超聲引導(dǎo)下采集樣本,于孕11~14周取絨毛,孕16~24周取羊水,孕25~32周取臍靜脈血。按照標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)方法進(jìn)行胎兒細(xì)胞培養(yǎng)及胎兒染色體G顯帶核型分析。染色體核型命名依據(jù)《人類遺傳學(xué)國際命名體制ISCN(2016)》。CMA檢測采用美國Agilent公司8×60k微陣列芯片或美國Affymetrix公司CytoScanTMHD芯片進(jìn)行全基因組掃描檢測。結(jié)果查詢OMIM、UCSC、ISCA、DGV、DECIPHER等數(shù)據(jù)庫。胎兒染色體異常,建議父母外周血染色體/CMA檢測。對所有孕婦均詳細(xì)記錄孕周、超聲篩查結(jié)果、門診不定期隨診,定期電話隨訪妊娠情況和妊娠結(jié)局,新生兒隨訪至出生后6個(gè)月。

    2 結(jié)果

    2.1 胎兒染色體分析 產(chǎn)前超聲篩查胎兒鼻骨發(fā)育異常109例,均行介入性產(chǎn)前診斷,取樣包括絨毛5例,羊水50例,臍帶血54例。檢測發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常31例,總異常率28.44%(31/109)。其中,數(shù)目異常23例,占74.2%(23/31),包括21-三體18例(58%,18/31),18-三體2例(6.5%,2/31),13-三體1例(3.2%,1/31),性染色體異常2例(6.5%,2/31);結(jié)構(gòu)異常8例(25.8%,8/31),包括平衡易位2例,不平衡易位6例,6例中3例為10 Mb內(nèi)的小片段易位。

    2.2 鼻骨缺失與鼻骨發(fā)育不良胎兒染色體比較 鼻骨缺失50例,檢出異常18例,異常率36%;鼻骨發(fā)育不良59例,檢出胎兒染色體異常13例,異常率22.03%。兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=2.594,P=0.107)。

    2.3 單純組與合并組胎兒染色體異常比較 單純組55例檢出染色體異常11例(20%,11/55),其中數(shù)目異常8例(72.73%,8/11),包括21-三體5例,13-三體1例,該6例均為高齡孕婦;性染色體異常2例(XXY和XYY各1例)。結(jié)構(gòu)異常3例(27.27%,3/11),包括平衡易位2例(均遺傳自父母),不平衡易位1例(為新發(fā)異常)。

    合并組54例檢出胎兒染色體異常20例(37.04%,20/54),其中心臟異常6例,NT增厚4例,骨發(fā)育異常3例,側(cè)腦室增寬3例,泌尿系統(tǒng)異常2例,F(xiàn)GR2例。檢出數(shù)目異常15例(75%,15/20),包括21-三體13例,18三體2例;結(jié)構(gòu)異常5例(25%,5/20),均為不平衡易位。單純組與合并組檢出胎兒染色體異常比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=3.886,P=0.049)。

    2.4 CMA檢出染色體拷貝數(shù)異常 109例樣本除G顯帶外同時(shí)行CMA檢測,檢出異常29例(26.61%,29/109),均與G帶核型相符,包括6例不平衡易位(表1);G帶提示平衡易位2例的,CMA結(jié)果提示未見片段缺失與重復(fù)。在G顯帶78例陰性中,CMA檢出2例拷貝數(shù)變異(copy number variations,CNVs)(表1),增加陽性檢出率2.56%(2/78),均在合并組。經(jīng)查閱文獻(xiàn)及檢索DGV、DECIPHER、OMIM、CAGdb、ISCA、UCSC、ClinGen Dosage Sensitivity Map、PubMed等數(shù)據(jù)庫,并對該2例胎兒父母行CMA及外周血染色體G顯帶檢測,發(fā)現(xiàn)該2例CNVs均為臨床意義不明(variant of uncertain significance,VOUS),父母均未攜帶其胎兒CNVs。

    2.5 隨訪結(jié)果 產(chǎn)前診斷為染色體異常31例,除1例12號(hào)染色體倒位為父系遺傳,繼續(xù)妊娠至分娩外,其余30例均行引產(chǎn)。染色體G帶結(jié)果正常共78例中,隨訪成功60例。單純組成功隨訪34例中33例出生,隨訪至6個(gè)月時(shí)未見異常;1例妊娠晚期胎死宮內(nèi)引產(chǎn),家屬不同意胎兒病理解剖;合并組成功隨訪26例,出生20例,正常17例,出生后手術(shù)治療2例,運(yùn)動(dòng)精神發(fā)育遲緩需康復(fù)治療1例;引產(chǎn)6例,其中3例因胎兒嚴(yán)重畸形,3例患者要求終止妊娠,包括1例CMA為VOUS胎兒。失訪18例,包括1例VOUS胎兒。見圖1。

    表1 CMA檢出染色體不平衡易位和檢出額外拷貝數(shù)變異情況

    圖1 胎兒染色體未見異常78例隨訪情況

    3 討論

    自Cicero等[7]2001年首次報(bào)道胎兒鼻骨缺失與21-三體綜合征相關(guān),隨后許多研究進(jìn)一步證實(shí)了胎兒鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良,是胎兒非整倍體的超聲標(biāo)記[8-10]。Agathokleous等[10]研究發(fā)現(xiàn)21-三體胎兒鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良可達(dá)60%,相比在整倍體胎兒只有3%。21-三體胎兒鼻骨缺失可達(dá)35%,而整倍體胎兒只有0.5%。因此,目前胎兒鼻骨常用于妊娠期超聲篩查唐氏綜合征[10-11]。

    本研究109例鼻骨發(fā)育異常胎兒染色體異常率28.44%(31/109),單純鼻骨發(fā)育異常胎兒染色體異常占20%(11/55),合并其他超聲異常時(shí)占37.04%(20/54),與文獻(xiàn)報(bào)道[4,12-14]相似,提示鼻骨缺失與鼻骨發(fā)育不良與染色體異常關(guān)系密切;鼻骨發(fā)育異常合并其他超聲異常時(shí),胎兒染色體異常率明顯增加。此外,本研究單純組胎兒染色體異常11例,高齡孕婦占54.5%(6/11),異常結(jié)果均為21-三體或13-三體;低齡孕婦5例中4例為性染色體異常、倒位,1例染色體部分缺失,提示單純鼻骨異常合并高齡時(shí),胎兒染色體異常風(fēng)險(xiǎn)增加;而低齡孕婦則性染色體或其他染色體異常風(fēng)險(xiǎn)增加,這在以往報(bào)道少見。本研究對鼻骨缺失與鼻骨發(fā)育不良兩組胎兒染色體異常率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示妊娠期超聲篩查鼻骨異常,不管是鼻骨缺失還是鼻骨發(fā)育不良,胎兒染色體異常風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是伴有其他超聲異常。

    除21-三體外,也有少量報(bào)道[10,15-16]鼻骨發(fā)育異常與X單體、性染色體增多和三倍體相關(guān)。Kagan等[15]對189例非整倍體胎兒研究,超過半數(shù)的18-三體(50.8%)、13-三體(50.0%)、三倍體(50.0%)胎兒染色體異常,在孕中期和孕晚期表現(xiàn)為鼻骨缺失或鼻骨發(fā)育不良。Chanprapaph等[17]對190例研究發(fā)現(xiàn)18例異常,除常見的21-三體、18-三體、13-三體外,同時(shí)發(fā)現(xiàn)性染色體數(shù)目異常5例,染色體平衡易位1例。本研究發(fā)現(xiàn)31例染色體異常中,除報(bào)道的上述常見染色體外,還發(fā)現(xiàn)6例胎兒染色體不平衡易位,占19.4%(6/31),其中3例為10 Mb以內(nèi)的小片段易位(病例11、27、29)。該6例中有2例源于父母是平衡易位攜帶者,4例為新發(fā)異常。鼻骨發(fā)育異常與不平衡易位染色體之間關(guān)系,以往文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。考慮因?yàn)楸狙芯拷Y(jié)合常規(guī)G顯帶和CMA檢測,CMA技術(shù)能檢測數(shù)十kb或以上的不平衡易位,而常規(guī)G顯帶一般至少需要5~10 Mb才容易發(fā)現(xiàn),CMA彌補(bǔ)G顯帶對小片段漏檢的不足。因此,本研究提示鼻骨發(fā)育異常與胎兒染色體不平衡易位存在一定相關(guān)性,介入性產(chǎn)前診斷G顯帶未見異常者,需CMA檢測以防漏診。

    此外,本研究檢出3例Wolf-Hirschhorn綜合征(WHS)。通過CMA技術(shù),發(fā)現(xiàn)該3例(病例29、30、31)染色體異常均與4號(hào)染色體短臂末端缺失相關(guān),片段大小從6~25 Mb不等。經(jīng)CMA數(shù)據(jù)庫查詢,該區(qū)段缺失與WHS有關(guān)。WHS是一種由4p缺失引起的鄰近基因綜合征,其發(fā)病率估計(jì)為1/50 000至1/20 000例活產(chǎn)兒[18-20],臨床表現(xiàn)包括“希臘武士頭盔”面容、生長發(fā)育障礙、智力低下、肌張力減退、癲癇、腦異常等[21]。然而,WHS的產(chǎn)前表現(xiàn)變化很大,超聲檢查結(jié)果一般不具有特異性[22]。關(guān)于WHS的產(chǎn)前報(bào)告非常有限,僅通過上述臨床癥狀,產(chǎn)前病例容易漏診,大多數(shù)產(chǎn)前病例都是由于孕晚期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation,IUGR)伴或不伴有其他胎兒異常,或有平衡染色體畸變的家族史[23]而發(fā)現(xiàn)。WHS的各種表型與缺失片段的大小有關(guān),從涉及至少4p16.3末端165 kb到數(shù)Mb大小不等[24]。本研究發(fā)現(xiàn)的3例WHS病例產(chǎn)前超聲檢查除鼻骨發(fā)育異常外,病例29還有NT增厚;病例30孕中期表現(xiàn)還伴IUGR和心臟增大;病例31還伴IUGR和羊水過少。該3例在孕早期僅表現(xiàn)為鼻骨發(fā)育異常,妊娠中晚期才逐漸出現(xiàn)其他癥狀。因此,孕早期發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨發(fā)育異常,需后續(xù)密切超聲監(jiān)測,以排除WHS的可能。以往在鼻骨發(fā)育異常中報(bào)道WHS較少,考慮以往多應(yīng)用常規(guī)G顯帶,或發(fā)現(xiàn)WHS時(shí)往往是孕晚期,已出現(xiàn)較嚴(yán)重胎兒異常,錯(cuò)過產(chǎn)前診斷時(shí)機(jī)。

    綜上所述,胎兒鼻骨發(fā)育異常除與21-三體、18-三體、13-三體等常見染色體異常外,還與染色體不平衡易位、WHS有關(guān)。孕期篩查胎兒鼻骨發(fā)育異常,孕婦合并其他高危因素,如其他超聲異常、高齡、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不良生育史等,應(yīng)建議介入性產(chǎn)前診斷,常規(guī)G顯帶未見異常者應(yīng)建議CMA檢測。

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