持續(xù)性哮喘患兒真菌感染病情及危險(xiǎn)因素分析

張炫煒，張滿燕，姚建軍

(1.紹興第二醫(yī)院兒科，浙江 紹興 312000；2.紹興市立醫(yī)院兒科，浙江 紹興 312000)

哮喘是一種常見(jiàn)的慢性氣道炎癥，其特征是氣道反應(yīng)性增高和氣流受限，導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作氣促、喘息、呼吸困難、咳嗽等癥狀。近年來(lái)，我國(guó)兒童哮喘患病率顯著上升，對(duì)患兒生活和學(xué)習(xí)造成嚴(yán)重影響[1]。哮喘治療以哮喘控制為主，糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑等是長(zhǎng)期控制哮喘的有效藥物。持續(xù)性哮喘是嚴(yán)重發(fā)作的哮喘，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，嚴(yán)重哮喘患者對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療不會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，吸入后癥狀仍然存在[2]。也有相關(guān)研究顯示哮喘嚴(yán)重程度越重，吸入糖皮質(zhì)激素治療依從性越差[3]。流行病學(xué)研究表明真菌和哮喘之間存在關(guān)系，真菌致敏和長(zhǎng)時(shí)間不受控制的真菌感染與哮喘控制不良有關(guān)，嚴(yán)重哮喘患者表現(xiàn)出較高的真菌抗原敏感性[4]。因此，本研究收集了86例持續(xù)性哮喘患兒，分析其真菌感染危險(xiǎn)因素，檢測(cè)患兒真菌致敏性和血清不同真菌致敏原IgE水平，分析真菌致敏與持續(xù)性哮喘患兒病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，旨在為有效治療持續(xù)性哮喘患兒提供參考。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取紹興第二醫(yī)院兒科2014年1月至2017年10月接收診治的86例持續(xù)性哮喘患兒作為研究對(duì)象。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①反復(fù)咳嗽、喘息、氣促、胸悶，常在凌晨或夜間發(fā)作或加劇；②發(fā)作時(shí)呼吸相延長(zhǎng)，出現(xiàn)以呼氣相為主的哮鳴音；③經(jīng)抗哮喘治療以上癥狀可有效緩解；④以上臨床癥狀表現(xiàn)不典型者應(yīng)具備以下至少1項(xiàng)：支氣管舒張或激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；最大呼氣峰流量(PEF)日間變異率≥13%。患兒符合以上標(biāo)準(zhǔn)可診斷為哮喘。

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：以上哮喘癥狀持續(xù)發(fā)作；年齡6～14歲，哮喘病史2年及以上；1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)>預(yù)計(jì)值50%；不同哮喘嚴(yán)重程度患兒介紹相應(yīng)最佳治療；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒及家屬知情并同意參加本次研究。

1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：間歇性氣喘和心臟病患兒；慢性阻塞性肺疾病及合并任何其他急、慢性肺疾病者；合并嚴(yán)重免疫性疾病者；FEV1<預(yù)計(jì)值50%且被假定為急性加重哮喘患兒。

1.4研究方法

所有患兒進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)，篩選黃曲霉、煙曲霉、鏈孢霉、毛霉和白色念珠菌抗原。方法：在試驗(yàn)開(kāi)始前24h患兒均停止服用抗組胺藥物，試驗(yàn)在前臂皮膚上進(jìn)行，用點(diǎn)刺針將真菌過(guò)敏原滴于患兒前臂皮膚，并輕輕刺入皮膚表層，20min內(nèi)出現(xiàn)水皰，且水皰最大直徑大于等于陰性對(duì)照3mm，則視為陽(yáng)性反應(yīng)。同時(shí)，采集患兒5mL靜脈血，采用定量酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清總IgE水平及5種真菌抗原特異性血清IgE水平。根據(jù)Denning等提出的真菌致敏哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：SPT陽(yáng)性或真菌抗原特異性血清IgE檢測(cè)陽(yáng)性，將患者分為真菌致敏組和非真菌致敏組，并根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma,GINA)從嚴(yán)重到控制將患兒哮喘嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度[7]。

1.5觀察指標(biāo)

①比較兩組年齡、性別、哮喘發(fā)病年齡、家族過(guò)敏史、家族哮喘史、被動(dòng)吸煙等基礎(chǔ)臨床資料差異性；②比較兩組哮喘嚴(yán)重程度，血清總IgE水平，最大呼氣流速(PEFR)、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)(FEV1%)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)比值及近1年哮喘急性加重發(fā)作次數(shù)；③觀察真菌在真菌致敏組患兒中的分布情況，分析真菌致敏原與哮喘嚴(yán)重程度的關(guān)系；④分析真菌致敏組患兒血清中真菌致敏原總IgE水平；⑤分析真菌感染危險(xiǎn)因素。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，χ2檢驗(yàn)分析組間或組內(nèi)差異性；計(jì)量數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，F(xiàn)或t檢驗(yàn)分析組間或組內(nèi)差異性，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般臨床資料比較

在86例持續(xù)性哮喘患兒中真菌致敏21例(真菌致敏組)，非真菌致敏65例(非真菌致敏組)，其中真菌致敏患兒中有5例表現(xiàn)出對(duì)多種真菌敏感。兩組在年齡、哮喘發(fā)病年齡、性別、家族哮喘史、被動(dòng)吸煙、體質(zhì)量指數(shù)等方面相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，在家族過(guò)敏史方面相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組哮喘嚴(yán)重程度比較

兩組哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；真菌致敏組中重度哮喘患兒占23.81%，顯著多于非真菌致敏組重度哮喘患兒(3.08%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.125,P=0.003)；兩組患兒血清總IgE水平、FEV1%、FEV1/FVC、近1年哮喘急性加重發(fā)作次數(shù)相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組PEFR相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1兩組一般臨床資料比較[χ±S, n(%)]

Table 1 Comparison of general clinical data between two groups[χ±S, n(%)]

臨床資料真菌致敏組(n=21)非真菌致敏組(n=65)χ2/tP年齡(歲)9.64±2.3710.19±3.020.7610.449哮喘發(fā)病年齡(歲)3.62±0.954.08±1.241.5560.123女童5(23.81)12(18.46)0.0480.826有家族過(guò)敏史11(52.38)16(24.62)4.4650.035有家族哮喘史4(19.05)10(15.38)0.0030.956被動(dòng)吸煙6(28.57)16(24.62)0.0050.941體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)24.18±4.2223.65±4.190.5030.616

表2兩組患兒哮喘嚴(yán)重程度比較[n(%)，χ±S]

Table 2 Comparison of asthma severity between two groups of children[n(%)，χ±S]

項(xiàng)目真菌致敏組(n=21)非真菌致敏組(n=65)χ2/tP哮喘嚴(yán)重程度9.1280.010 輕度7(33.33)27(41.51) 中度9(42.86)36(55.38) 重度5(23.81)?2(3.08)總IgE(ng/mL)3 627.82±674.342 952.67±597.684.3610.000PEFR(%)82.31±9.5384.62±8.741.0300.306FEV1%82.14±17.5793.17±20.612.2050.030FEV1/FVC68.88±13.5482.82±14.683.8520.000近1年哮喘急性加重發(fā)作次數(shù)2.09±0.531.87±0.362.1540.034

注：*與非真菌致敏組相比，P<0.05。

2.3真菌致敏原在真菌致敏組不同嚴(yán)重程度患兒中的分布

真菌致敏患兒中黃曲霉感染占52.38%，其次是毛霉(28.57%)和鏈孢霉(23.81%)，見(jiàn)表3。

表3 5種真菌在真菌致敏組不同嚴(yán)重程度患兒中的分布[n(%)]

Table 3 Distribution of five fungi in children with different severity of fungal sensitization

真菌致敏原 真菌致敏組(n) 輕度中度重度總比例[n(%)]黃曲霉25411(52.38)煙曲霉0314(19.05)鏈孢霉1225(23.81)毛霉4206(28.57)白色念珠菌0213(14.29)

2.4真菌致敏組不同嚴(yán)重程度患者中真菌致敏原IgE水平

真菌致敏組重度患兒黃曲霉IgE水平顯著高于中度患兒(t=2.249，P<0.05)，中度患兒黃曲霉IgE水平顯著高于輕度患兒(t=5.064，P<0.05)，輕度患兒毛霉IgE水平顯著高于中度患兒(t=10.188，P<0.05)；輕、中、重度患兒煙曲霉、鏈孢霉和白色念珠菌IgE水平相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表4和圖1。

表4真菌致敏組不同嚴(yán)重程度患者中真菌致敏原IgE水平(KU/L，χ±S)

Table 4 Levels of fungal sensitizer IgE in children with different severity of fungal sensitization(KU/L，χ±S)

真菌致敏原 真菌致敏組 輕度中度重度F/tP黃曲霉1.24±0.191.85±0.27a2.23±0.36ab7.3340.016煙曲霉0.00±0.001.96±0.311.83±0.220.3630.751鏈孢霉0.87±0.001.97±0.340.95±0.1210.1450.090毛霉4.82±1.270.54±0.08a0.00±0.004.4900.011白色念珠菌0.00±0.000.85±0.100.92±0.000.5720.669

注：a與輕度組相比，P<0.05；b與中度組相比，P<0.05。

圖1真菌致敏組不同嚴(yán)重程度患者中真菌致敏原IgE水平

Fig.1 Levels of fungal sensitizer IgE in children with different severity of fungal sensitization

2.5持續(xù)性哮喘患兒真菌感染單因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示，真菌感染率在年齡、抗菌藥物使用、激素使用和侵入性治療方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；在性別方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

2.6持續(xù)性哮喘患兒真菌感染多因素Logistic回歸分析

進(jìn)一步Logistic多因素回歸分析顯示，抗菌藥物使用(OR=1.532，95%CI：1.125～2.086)、激素使用(OR=2.518，95%CI：1.943～2.397)和侵入性治療(OR=4.251，95%CI：3.064～5.897)是持續(xù)性哮喘患兒真菌感染的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表6。

表5持續(xù)性哮喘患兒真菌感染單因素Logistic回歸分析[n(%)]

Table 5 Single factor Logistic regression analysis of fungal infections in children with persistent asthma[n(%)]

因素例數(shù)(n)真菌感染(n=21)χ2P性別0.0480.826 男6916(23.19) 女175(29.41)年齡5.3960.020 0～7歲5117(33.33) 8～15歲354(11.43)抗菌藥物使用4.6670.031 有6219(30.65) 無(wú)242(8.33)激素使用4.1840.041 有4916(32.65) 無(wú)375(13.51)侵入性治療8.6470.003 有1910(52.63) 無(wú)6711(16.42)

表6 持續(xù)性哮喘患兒真菌感染多因素Logistic回歸分析

3討論

3.1哮喘發(fā)病率及危險(xiǎn)因素

研究發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)我國(guó)0～14歲兒童哮喘患病率顯著升高，過(guò)敏體質(zhì)、呼吸道感染及家族過(guò)敏史等是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素[8-9]。隨著我國(guó)兒童哮喘患病率升高，對(duì)其預(yù)防和治療越來(lái)越重視，常規(guī)吸入糖皮質(zhì)激素等能夠有效控制哮喘，但對(duì)嚴(yán)重哮喘治療有限。因此，探索兒童嚴(yán)重哮喘的危險(xiǎn)因素，對(duì)治療兒童哮喘具有重要意義。黃洋等于2015年分析兒童哮喘相關(guān)危險(xiǎn)因素表明，藥物過(guò)敏史、抗生素使用等是導(dǎo)致兒童哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素。越來(lái)越多的研究證實(shí)，真菌致敏是成人哮喘嚴(yán)重程度的重要影響因素[10]。Medrek等[11]研究發(fā)現(xiàn)，真菌致敏患者血清總IgE水平明顯高于非真菌致敏患者，真菌致敏患者中入院重癥監(jiān)護(hù)和機(jī)械通氣者明顯多于非真菌致敏患者，說(shuō)明真菌致敏嚴(yán)重威脅哮喘患者生命健康。

3.2真菌感染與兒童哮喘

近年來(lái)，真菌致敏與小兒哮喘嚴(yán)重程度的關(guān)系研究也取得了一定成果。Gupta等[12]研究報(bào)道，100例持續(xù)性哮喘患兒中17%的患兒為真菌致敏，真菌致敏患兒中嚴(yán)重哮喘者占17.6%，明顯高于非真菌致敏患兒2.4%，證實(shí)真菌致敏患兒持續(xù)性哮喘較非真菌致敏患兒更嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，86例持續(xù)性哮喘患兒中24.42%患兒對(duì)真菌敏感歸于真菌致敏組，真菌致敏組重癥患兒顯著多于非真菌致敏組重癥患兒，且與非真菌致敏組患兒相比，真菌致敏組患兒FEV1%和FEV1/FVC明顯降低，說(shuō)明真菌致敏組患兒肺功能明顯低于非真菌致敏患兒，真菌致敏患兒哮喘更加嚴(yán)重，結(jié)果與Vicencio等[13]研究結(jié)果一致。而對(duì)于哮喘真菌致敏種類研究結(jié)果則不盡相同。鄒暉等[14]研究結(jié)果顯示，真菌致敏與哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其中曲霉菌、青霉菌和白色念珠菌在重度哮喘患兒中比例明顯升高。Agarwal等[15]研究報(bào)道，曲霉菌感染哮喘患者FEV1%和FEV1/FVC較非曲霉菌感染患者明顯降低，且夜間覺(jué)醒患者明顯增多，說(shuō)明曲霉敏化與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究結(jié)果黃曲霉感染患兒占52.38%，是比例最高的真菌致敏原，與患兒哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而鏈孢菌、白色念珠菌在真菌致敏不同嚴(yán)重程度患兒中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與患兒生活環(huán)境有關(guān)。本研究進(jìn)一步分析真菌致敏的危險(xiǎn)因素顯示，抗菌藥物使用、激素使用和侵入性治療是持續(xù)性哮喘患兒真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示應(yīng)提高真菌感染患兒的診斷準(zhǔn)確率，避免大劑量使用抗菌藥物，減少激素使用及避免使用氣管插管等侵入性操作，降低真菌感染幾率。

綜上所述，真菌感染與持續(xù)性哮喘患兒哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)，抗菌藥物使用、激素使用和侵入性治療是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，應(yīng)提高診斷真菌致敏的準(zhǔn)確率，對(duì)最佳常規(guī)藥物治療無(wú)作用的持續(xù)性哮喘患兒，及時(shí)進(jìn)行真菌致敏性評(píng)估，以制定有針對(duì)性的治療方案。本研究在小樣本數(shù)量基礎(chǔ)上研究，結(jié)果可能存在一定偏倚和局限性，后期將擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究真菌致敏對(duì)持續(xù)性哮喘患兒病情嚴(yán)重程度的短期和長(zhǎng)期影響結(jié)果，探索抗真菌療法對(duì)重度哮喘患兒的改善作用，以減少持續(xù)性哮喘患兒癥狀惡化次數(shù)，提高患兒生活質(zhì)量。