從陽虛論治老年性癡呆的研究進(jìn)展▲

伍 媛 黃曉丹 吳 林 陳 靜 勞祎林 陳 煒

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)1 第一臨床醫(yī)學(xué)院，2 仙葫校區(qū)，3 第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū)，南寧市 530023，電子郵箱：2250672682@qq.com)

【提要】 老年性癡呆(AD)是一種常見的神經(jīng)精神疾病，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病在腦，與心、肝、脾、肺、腎陽虛有關(guān)，五臟陽氣虧虛，痰瘀阻絡(luò)，腦髓失養(yǎng)，功能失調(diào)而導(dǎo)致AD，因此AD應(yīng)從陽虛論治。本文就AD的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制、單味中藥、復(fù)方中藥的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

唐·孫思邈在《華佗神醫(yī)秘傳》中首倡“癡呆”病名。癡呆多由于年老體衰，人體陽氣逐漸虧虛而成，其發(fā)生發(fā)展及預(yù)后均與陽虛有著密切關(guān)系。目前藥物治療仍難以阻止疾病進(jìn)展，且患病人數(shù)逐年增多，為家庭及社會(huì)造成了負(fù)擔(dān)。因此更多醫(yī)者迫切需要從中醫(yī)方面尋找治療的突破口。

1 老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制

老年性癡呆，也稱阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，發(fā)生于老年和老年前期，其特征是進(jìn)行性行為損害和認(rèn)知功能障礙，臨床上主要表現(xiàn)為記憶功能障礙、失語、失用、失認(rèn)及人格和行為改變等。年齡和性別是AD發(fā)病的兩大危險(xiǎn)因素,其中年齡可能是最重要的危險(xiǎn)因素,發(fā)病率隨年齡的增長而呈指數(shù)型增長[1]。陽虛證是指陽氣虧損，溫煦推動(dòng)功能減弱，臟腑機(jī)能衰退所表現(xiàn)出來的證候，臨床上主要表現(xiàn)為倦怠乏力、面色白 光 白、畏寒肢冷、氣短、尿清便溏、舌淡胖、脈沉遲無力[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD與陽虛密切相關(guān)。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),AD是繼心血管疾病、腦卒中、腫瘤之后的第四大危害人類健康的疾病,在年齡大于65歲的人群中發(fā)病率逐漸增高，每增長5歲發(fā)生率將增長1倍，且隨著年齡的增長發(fā)病率增高[3]。但其發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前主要有膽堿能損傷學(xué)說、Tau蛋白異常磷酸化假說、淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說、Apo E4基因、膽固醇代謝異常、氧化應(yīng)激、免疫炎性機(jī)制、微循環(huán)障礙、神經(jīng)遞質(zhì)異常、鈣平衡失調(diào)、鋁中毒等多種假說[4]。其中膽堿能損傷學(xué)說是最重要的環(huán)節(jié)，也是學(xué)者研究的熱點(diǎn)，該學(xué)說認(rèn)為AD患者腦部Ach明顯減少,合成Ach的膽堿乙酞轉(zhuǎn)移酶(Ch AT)活性降低。

2 AD的中醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制

2.1 心陽虧虛，神無所舍 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心是君主之官，藏神，主神明，在十二臟腑中最重要，主宰人體精神意志活動(dòng)，而精神意志活動(dòng)又賴心所主的血?dú)鉃榛A(chǔ)，心陽充足，則能起到“化赤”的作用，令水谷精微化為血液營養(yǎng)周身。AD的病位在腦，但與心的關(guān)系密切，腦為元神之府，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言:“人之神明有體用,神明之體藏于腦,神明之用出于心”。指出腦是神明的體，其用在于心，心腦神明相通，主司人體的生命意志思維活動(dòng)，元神存則生命立，元神敗則生命息，老年人機(jī)體處于衰退期，心陽虛弱，推動(dòng)氣血的功能減退，加上飲食失調(diào)、情志內(nèi)傷等因素耗傷心血，導(dǎo)致心血虧虛，則神明失養(yǎng)，發(fā)為癡呆[5]。《靈樞·本神》曰：“心藏脈，脈舍神”，即人的思維意識(shí)活動(dòng)主要由心主神志的生理功能主導(dǎo)，神志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)是血液，心主神志的前提是心主血脈，若心主血脈的功能失司，則易導(dǎo)致神志性疾病[6]。

2.2 肝陽不足，魂無所舍 肝陽充足，則肝能疏泄，暢達(dá)全身氣機(jī)，使臟腑經(jīng)絡(luò)運(yùn)行暢通，升降出入運(yùn)行協(xié)調(diào)平衡，從而維持全身臟腑經(jīng)絡(luò)等機(jī)能活動(dòng)的有序進(jìn)行?！鹅`樞·平人絕谷》曰：“血脈和利，精神乃居?！备闻K對(duì)情志活動(dòng)有調(diào)節(jié)作用，其體陰而用陽，若肝陽充足，肝陰血得陽溫煦，則氣機(jī)順暢，若肝陽不足，主疏泄機(jī)能減退，則易肝氣郁結(jié)或亢逆，可致情志異常[7]。肝有藏血的功能，《靈樞·本神》曰：“肝藏血，血舍魂?！备窝腔甑奈镔|(zhì)基礎(chǔ)，肝血充足，則能舍魂，使魂不妄行游離，其與神志活動(dòng)的關(guān)系密切[8]?！肚Ы鹨健分兄赋?，“癡呆”的主要臨床特征是“健忘嗔怒,性情變異” ，AD屬于精神與情志方面的疾病[9]。

2.3 脾陽虧虛，意無所舍 脾主運(yùn)化，為后天之本，具有吸收、轉(zhuǎn)輸水谷精微至全身的功能，脾胃健運(yùn)，則生化無窮，元?dú)獬渥恪Ｆ⒅魃?，若脾陽虛弱，則運(yùn)化失司，聚濕生痰，痰濁內(nèi)生，經(jīng)脈不利，瘀血阻滯，氣機(jī)紊亂，則清陽不升，表現(xiàn)為神志方面的癥狀[10]。痰濁是AD發(fā)病過程中的重要病理因素，痰濁停滯可致多種疾病，痰濁蒙蔽清竅，阻遏清陽，則腦髓失養(yǎng)，神明不用，發(fā)為癡呆[5]。脾藏營，意舍于營，《靈樞·本藏》：“志意和則精神專直，魂魄不散，悔怒不起，五藏不受邪矣?！比说闹疽庹{(diào)和，則精神集中沒有雜念， 所以調(diào)脾胃在預(yù)防神志疾病中起到重要的作用[11]。

2.4 肺陽不足，魄無所舍 《靈樞·天年》云:“八十歲,肺氣衰,魄離,故言善誤?！狈沃鳉獾纳?，主要體現(xiàn)在宗氣的生成，隨著年齡逐漸增長，老年人肺氣易虛，肺氣虛可致陽虛，從而形成氣陽兩虛。氣虛不能御神，則神志昏蒙[12]。肺司呼吸，有賴于肺之宣降，吸氣的深度除有賴于肺的肅降外，還有賴于腎氣的攝納，若肺腎氣虛，濁氣上犯可致癡呆[13]。魏錄翠等[14]認(rèn)為肺失宣降，則水液輸泄障礙，水濕內(nèi)生上蒙清竅，發(fā)為癡呆；肺朝百脈，肺氣輔助心陽行血于周身，若肺氣虛，則瘀血阻滯，發(fā)為癡呆。

2.5 腎陽虧虛，腦髓失養(yǎng) 有研究發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)病機(jī)制中常見的因素是腎虛，腎陽虛，寒氣內(nèi)生，推動(dòng)溫煦的機(jī)能下降，產(chǎn)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，上擾清竅，發(fā)為AD[15]。腎是作強(qiáng)之官，主智，若腎氣虧虛，則言善忘，腎水虧虛，不能上達(dá)，則心火上亢，心火不能下溫，則腎易耗陰損陽，心需借腎以相通,火必得水而既濟(jì)，故要神氣清明，腎不可虛，心腎需交通[16]。腎陽為一身陽氣之本，“五臟之陽氣，非此不能發(fā)”，腎陽充足，身體各個(gè)器官、部位得以溫煦，則機(jī)能旺盛，精力充沛?！胺碴庩栔?陽密乃固”，陽氣在人體中具有重要作用?！瓣師o陽無以化生”，腎陽的溫煦作用使腎精得以化生，腎藏精，具有主骨生髓的作用,腦為髓海,髓海充足,則神志智意清楚;腎精虧虛,髓海失充,臟腑功能日漸衰退,氣血津液運(yùn)行輸布失常,腦失充養(yǎng),不能奉養(yǎng)心神,靈機(jī)呆鈍,漸至清竅失靈而成AD[17]。

3 中藥治療

治療AD應(yīng)以溫陽、通陽為法，有研究表明發(fā)生衰老的重要環(huán)節(jié)可能是下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化，用溫陽益氣法對(duì)老齡大鼠下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)老化過程進(jìn)行干擾,發(fā)現(xiàn)溫陽法起主要作用[18]。由此證明溫陽為主的方藥對(duì)治療AD具有廣闊前景。

3.1 單味中藥 (1)人參：人參入脾、胃經(jīng)，可益胃氣，助脾陽。人參含有人參皂苷，可以抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和乙酰膽堿酯酶活性,可降低Aβ誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧和神經(jīng)炎癥反應(yīng)；人參皂苷含有溶血磷脂酸成分，具有神經(jīng)保護(hù)作用，能緩解AD的腦神經(jīng)病變，有助于改善AD的癥狀[19-20]。(2)黃芪：《本草綱目》說：“黃芪甘溫純陽”，具有益元?dú)狻哑㈥柕淖饔?。其提取物黃芪多糖生物活性具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗炎、抗糖尿病、神經(jīng)保護(hù)等多種重要成分，可以減少斑塊附近的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，改善神經(jīng)炎癥[21]。(3)刺五加：刺五加有健脾、補(bǔ)腎的作用，用于脾腎陽虛，其提取物能夠顯著改善癡呆鼠的腦組織生化學(xué)改變及學(xué)習(xí)記憶障礙，其機(jī)制是通過增加癡呆鼠腦組織中超氧化物歧化酶的活性，抑制腦組織乙酰膽堿酯酶活性而發(fā)揮作用，有改善AD的作用[22]。(4)紅景天：紅景天具有益脾氣的作用，其提取物紅景天素具有益智、改善記憶功能和延緩衰老的作用，可以抗氧化、清除自由基、促進(jìn)細(xì)胞代謝，改善癡呆鼠的記憶力，但是其分子學(xué)水平的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[23]。(5)巴戟天：巴戟天具有溫補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋健骨的功效，用于治療腎陽虧虛證。巴戟天的提取物巴戟甲素能夠激活癡呆鼠的腦能量代謝，改善癡呆情況，增加抗氧化，改善膽堿能系統(tǒng)損傷，改善癡呆癥狀，提高記憶力[24]。(6)山茱萸:山茱萸具有益腎精、助腎陽功效，為平補(bǔ)陰陽之要藥。其提取物山茱萸多糖可以改善癡呆鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與降低海馬糖原合成酶激酶-3β蛋白表達(dá)量有關(guān)[25]。(7)楮實(shí)子:《日華子本草》中記載其可助陽氣，楮實(shí)子可促進(jìn)血腦循環(huán)，延緩腦細(xì)胞衰老，能夠抑制癡呆鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，這與阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞凋亡信號(hào)通路相關(guān)，能夠改善細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[26]。(8)淫羊藿：《本草綱目》記載：淫羊藿“生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陽，強(qiáng)筋健骨，治一切虛損?！币蜣杰漳茱@著改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙,其作用機(jī)制可能是抑制炎癥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷、 抑制膠質(zhì)細(xì)胞的增生活化[27]。(9)肉蓯蓉：肉蓯蓉具有補(bǔ)腎助陽、補(bǔ)血益精、通便等功效，有抗氧化、改善記憶等作用[28]。(10)蛇床子：《藥性考》記載：蛇床子有“散寒，補(bǔ)腎，強(qiáng)陽，益陰作用?！庇袑W(xué)者報(bào)道[29]，蛇床子提取物蛇床子素可改善AD模型小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶、探索能力障礙,其作用機(jī)制可能與降低腦組織一氧化氮水平有關(guān)。(11)鹿茸：具有補(bǔ)腎壯陽的功效。鹿茸的提取物鹿茸醇具有清除自由基、抗氧化的作用[30]。此外，紫河車、菟絲子、益智仁都有溫陽的功效，可提高腦組織中的核糖核酸含量，優(yōu)化機(jī)體細(xì)胞代謝，改善老年癡呆的學(xué)習(xí)記憶障礙[31]。

3.2 中藥復(fù)方 唐農(nóng)等[32]認(rèn)為癡呆初期病位在肺，治療以宣通肺氣、升清降濁、溫補(bǔ)肺陽為主，該課題組應(yīng)用益肺宣肺降濁方(杏仁10 g，桔梗10 g，麥冬15 g，人參15 g，田七15 g，黃芪15 g，石菖蒲15 g，蘇子15 g，酒大黃6 g)治療癡呆大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方可顯著提高癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶力、降低腦組織膽堿酯酶的活性、提高大鼠海馬磷酸化環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)、抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，明顯改善癡呆癥狀。有報(bào)道[33]地黃飲子具有補(bǔ)腎陽、滋腎陰、開竅化痰的功效，應(yīng)用地黃飲子治療癡呆大鼠可改善其學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知能力，其機(jī)制可能是通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、降低β-淀粉樣前體蛋白mRNA表達(dá)、提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、抑制細(xì)胞微管相關(guān)蛋白表達(dá)、保護(hù)細(xì)胞鈣離子通道等而發(fā)揮作用。龐聲航等[34]報(bào)道，應(yīng)用益氣聰明湯溫補(bǔ)脾腎、充養(yǎng)髓海、調(diào)和陰陽治療AD，總有效率為86.67%，該方具有延緩衰老、減輕自由基損傷、改善腦供血、抗動(dòng)脈粥樣硬化等功效。陳煒等[35]報(bào)道，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服五臟溫陽化瘀湯(附片,干姜,巴戟天,桂枝,半夏,石菖蒲,田七,淫羊藿,生曬參,大黃)的AD患者，治療后患者經(jīng)簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表評(píng)分高于常規(guī)治療的對(duì)照組,日常生活活動(dòng)能力評(píng)分低于對(duì)照組,臨床癥狀明顯改善，表明五臟溫陽化瘀湯治療AD有一定效果。有報(bào)道[36]應(yīng)用溫脾通絡(luò)開竅方(黃芪,益智仁,三七，石菖蒲,何首烏,絞股藍(lán))治療癡呆大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方能夠降低癡呆大鼠β-分泌酶的活性,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。

4 結(jié) 語

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AD病位在腦，與心、肝、脾、肺、腎密切相關(guān)，五臟陽氣虧虛，痰瘀阻絡(luò)，腦髓失養(yǎng)，功能失調(diào)，導(dǎo)致AD發(fā)病。五臟陽氣虧虛，元神失養(yǎng)為本，痰瘀蒙竅為標(biāo)。因此治療AD重視“扶陽”，中藥復(fù)方治療體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，臨床上治療陽虛型AD多選用中藥復(fù)方，但治療陽虛型AD的中藥仍有待進(jìn)一步開發(fā)研究。