間苯三酚在體外受精-胚胎移植中的應用▲

池 艷 覃 捷 黃紅藝 莫偉英 何 冰 黃泰帥 譚衛(wèi)紅

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學與遺傳中心，南寧市 530021，電子郵箱：chiyan986@163.com)

體外受精(invitrofertilization，IVF)-胚胎移植(embryo transfer，ET)是一項重要的輔助生殖技術。在IVF-ET過程中子宮平滑肌的痙攣性收縮是妨礙胚胎著床的原因之一，如何抑制子宮平滑肌痙攣性收縮從而改善IVF-ET患者的妊娠結局是目前研究的熱點之一[1-3]。曾有學者報告間苯三酚可以緩解子宮平滑肌收縮，抑制子宮蠕動波，在一定程度上改善妊娠結局[4]。本研究觀察間苯三酚對首次行IVF-ET患者的妊娠結局是否具有改善作用，為制定臨床方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2017年12月在我院生殖醫(yī)學與遺傳中心首次行IVF-ET助孕的130例患者為研究對象。納入標準：(1)年齡<40歲；(2)IVF-ET促排方案為短效長方案，且該周期有≥3個成熟卵泡生長；(3)不孕因素為單純輸卵管因素；(4)移植兩個D3胚胎；(5)移植日子宮內膜厚度≥8 mm。排除標準：(1)卵巢功能減退，卵巢低反應的患者；(2)移植困難患者；(3)合并子宮肌瘤、先天性子宮畸形、宮腔粘連史、子宮內膜異位癥、子宮內膜息肉、移植前有宮腔積液等明確影響胚胎著床的因素者。應用隨機數(shù)字表將患者分為對照組和觀察組各65例。兩組夫妻雙方的年齡、不孕年限、不孕類型、女方的體質指數(shù)及雙側卵巢基礎卵泡數(shù)目比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，有可比性，見表1。本研究經廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法 兩組均進行常規(guī)黃體支持至移植后2周，測血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)濃度確認是否生化妊娠，若生化妊娠則繼續(xù)黃體支持至移植后4周，B超檢查有無孕囊及原始血管搏動以確認臨床妊娠，如臨床妊娠則繼續(xù)黃體期支持到移植后8周，常規(guī)黃體支持治療包括：黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：150104/150403)肌肉注射，40 mg/d，1次/d，口服地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals公司，批號：348924/353216)，20 mg/次，2次/d。觀察組患者在胚胎移植前1 d開始至移植后3 d，每天上午7～8點、下午2～3點給予間苯三酚注射液(南京恒生制藥有限公司，批號：150103/160907)肌肉注射，40 mg/次。對照組不給予間苯三酚注射液治療。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者IVF基礎情況。(2)比較兩組患者生化妊娠率(生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù))、臨床妊娠率(臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù))、胚胎著床率(胚胎著床數(shù)/移植胚胎總數(shù))、異位妊娠率(異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù))、多胎率(多胎周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù))、流產率(流產周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù))、活產率(活產周期數(shù)/移植周期數(shù))，其中將移植后2周血HCG陽性定義為生化妊娠，移植后4周B超提示宮內或宮外有孕囊定義為臨床妊娠，若孕囊未在宮內，定義為異位妊娠；多胎包括單卵雙胎及雙卵雙胎(本研究未出現(xiàn)三胎妊娠)；單胎及單卵雙胎者的胚胎著床數(shù)計為1，雙絨毛膜雙胎者的胚胎著床數(shù)計為2。(3)對比兩組新生兒畸形率，新生兒畸形率=畸形胎兒數(shù)/出生胎兒總數(shù)×100%。(4)記錄用藥不良反應。

1.4 統(tǒng)計學分析 運用 SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者IVF基礎情況比較 兩組的促性腺激素(gonadotropin,Gn)使用時間及用量、使用HCG日子宮內膜厚度、獲卵數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者IVF基礎情況比較(x±s)

注：Gn的規(guī)格為75IU/支

2.2 兩組妊娠情況 觀察組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎著床率及活產率均高于對照組(均P<0.05)；兩組的異位妊娠率、多胎率及流產率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組妊娠情況比較(%)

2.3 兩組新生兒畸形率及不良反應發(fā)生情況 所有新生兒均無出生缺陷，兩組新生兒畸形率均為0。間苯三酚使用過程中及使用后患者均未見有不適主訴，無過敏反應。

3 討 論

自1978年世界第一例試管嬰兒誕生以來，人工輔助生殖技術飛速發(fā)展，很多影響生育的因素都能通過人工輔助生殖技術來解決。IVF-ET應用于臨床已經幾十年，但臨床妊娠率仍不十分滿意，ET植入率低仍然是困擾生殖醫(yī)生的重大難題之一。胚胎植入是妊娠過程的重要環(huán)節(jié)，通常被分為3個階段，即胚胎黏附到內膜上皮、突破上皮細胞基底膜以及侵入已蛻膜化的基質細胞中建立母胎循環(huán)，三者缺一不可[5]。為了更好地受孕，當胚胎將要黏附到子宮內膜腔上皮時，子宮必須處于松弛狀態(tài)，這是胚胎著床和侵入蛻膜化的基質細胞的先決條件。子宮內膜與其下層緊密相連，當子宮內膜下肌層發(fā)生收縮，子宮內膜也會隨之發(fā)生機械運動[6]。隨著卵巢激素水平的變化，子宮內膜呈現(xiàn)出周期性的波浪狀運動，該現(xiàn)象稱為子宮內膜蠕動波。一般正常情況下，子宮內膜蠕動波的頻率在排卵后會逐漸減少，至著床窗口期甚至會完全消失，這樣更有利于受精卵或配子在母體宮腔內黏附、定位及著床[7]。相對安靜的宮腔內環(huán)境有利于胚胎著床，因此，各種因素刺激導致子宮異常收縮、子宮內膜運動方式及頻率異常，均有可能會造成子宮內膜異常蠕動及功能紊亂，影響胚胎正常著床，進而在一定程度上影響妊娠結局[8]。子宮內膜蠕動波是子宮內膜下肌層和子宮平滑肌的收縮運動在子宮內膜層的表現(xiàn)，是評估子宮內膜容受性的指標之一[9]。IVF-ET助孕過程中使用的藥物及陰道灌洗、胚胎移植操作等可能會增加子宮收縮[10]。有學者發(fā)現(xiàn)，IVF周期子宮收縮頻率更高，靜止期出現(xiàn)更晚，超促排卵患者的子宮收縮頻率顯著高于自然周期妊娠者[11]。Fanchin等[12]分析了220個IVF周期，發(fā)現(xiàn)胚胎移植前子宮收縮頻率明顯增加。可見IVF超促排卵周期中子宮處于較為活躍的狀態(tài)，但收縮頻率過于活躍的子宮對妊娠結局有不利影響[13]。子宮內膜蠕動頻率異常會影響子宮內膜容受性，可能是導致胚胎移植失敗的原因之一[14]。通過適當?shù)厥褂靡种谱訉m收縮的藥物來抑制子宮內膜非正常蠕動有助于孕卵著床，改善妊娠結局[15-16]。

間苯三酚是一種平滑肌解痙藥，屬于親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，其能夠選擇性地作用于痙攣狀態(tài)的子宮平滑肌，有效地緩解子宮收縮，使子宮處于相對靜止的狀態(tài)，有利于胚胎著床，促進產程進展[17]。間苯三酚無抗膽堿效應，故對心血管功能無影響，不會引起低血壓，目前尚未發(fā)現(xiàn)其有致畸、致癌及致突變的副作用，對胚胎、胎兒發(fā)育無不良影響[18]。美國食品藥品監(jiān)督管理局將其歸為孕期B類藥，可安全應用于胚胎移植前后及妊娠期的患者。臨床上，間苯三酚常被應用于緩解孕早期子宮異常收縮、減輕孕吐反應、預防先兆流產以及抑制人工流產手術、取環(huán)手術、宮腔鏡檢查等宮腔操作引發(fā)的子宮痙攣性疼痛等[19]。Xu等[4]于2013年首次報告了間苯三酚應用在輔助生殖技術中可以抑制子宮內膜的蠕動波，提高移植成功率。本研究結果顯示，使用間苯三酚的觀察組的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎著床率及活產率均高于對照組(均P<0.05)，且兩組IVF基礎差異無統(tǒng)計學意義，提示間苯三酚可以改善IVF-ET助孕患者的妊娠結局，這可能是因為間苯三酚能抑制子宮異常收縮，有利于提高子宮內膜的容受性。此外，兩組的異位妊娠率和流產率差異也無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，在用藥過程中未觀察到明顯的不良反應以及畸形兒的出生，提示間苯三酚應用于IVF-ET安全性較好。

綜上所述，間苯三酚作為一種安全、有效的宮縮抑制劑，可有效改善IVF-ET助孕患者的妊娠結局。本次研究為小樣本的臨床研究，今后尚需進行大樣本多中心的臨床研究，以進一步驗證所得結論，以推廣間苯三酚在輔助生殖技術助孕領域的應用。此外，目前間苯三酚藥物已實現(xiàn)國產化，既有口服片劑進行口服，也有注射液進行肌肉注射及靜脈點滴，相比于阿托西班等昂貴的子宮收縮抑制劑，間苯三酚更適于在臨床中推廣應用。