131I治療誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥重度黃疸3例報(bào)告▲

鄭琴芳 李金英 農(nóng) 偉 陳興洲 何志鈞 張 國(guó)

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530021，電子郵箱：zqf63@sohu.com)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)是一種可累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。一般認(rèn)為甲亢患者如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸及肝大等任何一種情況，并排除其他導(dǎo)致肝功能異常的原因后即可診斷甲亢性肝損害。研究表明，約37%的甲亢患者至少存在1項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常[1]。對(duì)于甲亢性肝損害者，131I治療是最為主要的方法[2]。雖然應(yīng)用131I治療甲亢性肝損害相對(duì)安全有效，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，131I治療甲亢后可引起重度黃疸[3]，危及生命。有關(guān)此類重度黃疸患者的臨床特征與治療鮮見(jiàn)研究報(bào)道?，F(xiàn)就我院收治的3例131I治療誘發(fā)甲亢重度黃疸的病例資料進(jìn)行分析，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年9月至2018年9月在我院經(jīng)131I治療后出現(xiàn)重度黃疸的甲亢患者的臨床資料。3例患者均無(wú)嗜肝病毒感染史及基礎(chǔ)肝病史，確診甲亢病史有3～11年，無(wú)甲亢性心臟病、浸潤(rùn)性突眼，均經(jīng)抗甲亢藥物(anti-thyroid drug，ATD)治療后病情可以控制至停藥，停藥一段時(shí)間后因甲亢復(fù)發(fā)行131I治療。見(jiàn)表1。

表1 3例患者的臨床資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)甲亢診斷：① 高代謝癥狀和體征；② 甲狀腺腫大；③ 血清總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)及游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)增高，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)減低。(2)Graves病的診斷：在確診甲亢的基礎(chǔ)上伴甲狀腺?gòu)浡阅[大。(3)131I治療誘發(fā)重度黃疸的診斷[4]： ① 使用131I治療前肝功能正常；② 使用131I治療后發(fā)生重度黃疸，重度黃疸指血總膽紅素(total bilirubin，TBIL)濃度高于342 μmol/L(正常參考值：3.4～17.1 μmol/L[5])；③ 除外導(dǎo)致急性肝損害的其他因素，如休克、中毒、感染、心功能不全等；④ 未同時(shí)使用其他已知肝毒性的藥物；⑤ 肝臟影像學(xué)檢查未見(jiàn)肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張。

1.3 觀察指標(biāo) 總結(jié)3例甲亢重度黃疸患者經(jīng)131I治療后出現(xiàn)黃疸的時(shí)間、輔助檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 3例患者在行131I治療前肝功能均正常，且131I治療前停用ATD 2周以上，行131I治療后4～15 d開(kāi)始出現(xiàn)黃疸，伴惡心、納差、腹瀉等消化道癥狀。見(jiàn)表2。

表2 3例患者的臨床表現(xiàn)

2.2 輔助檢查結(jié)果 住院期間給予常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查以及肝炎病毒(甲肝及戊肝IgM、乙肝表面抗原、丙肝核心抗原及丙肝抗體)、乙肝病毒DNA載量、自身免疫性肝炎、自身抗體譜、腹部CT等檢查，均未見(jiàn)明顯異常。3例患者入院時(shí)膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)輕度升高，凝血酶原時(shí)間輕度延長(zhǎng)。見(jiàn)表3。

表3 3例患者入院時(shí)的肝功能

注：DBIL為直接膽紅素，IBIL為間接膽紅素。

2.3 治療與預(yù)后 3例患者均視病情選擇還原型谷胱甘肽、甘草酸類制劑、熊去氧膽酸等藥物進(jìn)行護(hù)肝治療，輔以對(duì)癥、營(yíng)養(yǎng)支持治療。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能，3例患者轉(zhuǎn)氨酶有所下降，但部分患者的膽紅素仍持續(xù)增高(見(jiàn)表4)，且患者甲狀腺激素呈高水平狀態(tài)(見(jiàn)表5)，考慮患者臨床癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，遂于入院第8～12天給予口服丙硫氧嘧啶(德國(guó)露瑪藥廠，批號(hào)：H20130868；50 mg/次，2次/d)。治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)，膽紅素及甲狀腺激素水平呈下降趨勢(shì)，4～8周后總膽紅素下降至峰值的一半(見(jiàn)表4)，考慮病情好轉(zhuǎn)給予帶藥出院。出院前3例患者復(fù)查ALP及GGT，與入院時(shí)比較變化不大(見(jiàn)表4)。隨訪6～24個(gè)月，3例患者肝功能各指標(biāo)基本恢復(fù)正常，無(wú)特殊不適主訴，1例出現(xiàn)甲狀腺功能減退，1例的總?cè)饧紫僭彼?total triiodothyronine，TT3)、TT4仍輕度升高，另1例不同意復(fù)查甲狀腺功能，情況不詳。見(jiàn)表5。

表4 3例患者肝功能變化

注：DBIL為直接膽紅素，IBIL為間接膽紅素；dx代表入院后第x日達(dá)到峰值。

表5 3例患者的甲狀腺功能變化

注：FT3為游離三碘甲狀原氨酸。“—”代表未檢測(cè)。正常參考范圍：TT3為1.01～2.48 nmol/L，F(xiàn)T3為3.28～6.47 pmol/L，TT4為69.91～152.52 nmol/L，F(xiàn)T4為7.64～16.03 pmol/L，TSH為0.49～4.91 μIU/m。

3 討 論

甲亢以Graves 病為最常見(jiàn)的原因，Graves病是一種甲狀腺激素分泌增多的器官特異性自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)為甲狀腺毒癥如高代謝癥狀及累及消化、心血管、神經(jīng)、造血系統(tǒng)表現(xiàn)，37%～58%的甲亢患者可出現(xiàn)不同程度的肝損傷[1，5]，這可能與甲狀腺激素的直接肝毒性、甲亢引起機(jī)體代謝增高、自身免疫損傷、甲亢相關(guān)并發(fā)癥(心臟病變、感染等)、使用ATD等因素有關(guān)[6]。但是對(duì)于無(wú)基礎(chǔ)肝病的甲亢患者，經(jīng)131I治療后出現(xiàn)重度黃疸的情況少見(jiàn)，黃疸可發(fā)生在131I治療后5～14 d，并可伴低熱、腹瀉、心悸等高代謝表現(xiàn)[3-4]，具體機(jī)制不清，這可能與131I治療導(dǎo)致大量甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，一過(guò)性釋放大量甲狀腺激素，繼而引起或加重肝功能損傷有關(guān)，而一般在治療后2～4周131I對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞最顯著[4]。本研究中，3例患者DBIL水平均超過(guò)TBIL水平的60%，但ALP及GGT升高不明顯，且治療前后ALP及GGT變化并不大，均未達(dá)到膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即膽汁其他成分如ALP、GGT分泌及排泄相對(duì)正常，因此我們推測(cè)本組病例在131I治療后發(fā)生黃疸可能與膽紅素代謝異常有關(guān)。但由于目前報(bào)道的病例數(shù)過(guò)少，仍有待更多的臨床研究和循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步證實(shí)。

曾有文獻(xiàn)報(bào)告0.32%的甲亢患者使用甲巰咪唑后出現(xiàn)明顯肝功能損傷[8]，但本研究中3例患者曾長(zhǎng)期服用ATD，且131I治療前停用ATD 2周以上，在131I治療前肝功能正常，因此不考慮口服ATD引起的肝損害。131I進(jìn)入甲狀腺后其能量幾乎全部被甲狀腺組織吸收，對(duì)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生的輻射劑量小，在一般的情況下不足以損傷肝細(xì)胞[9]；但是131I是否會(huì)引起藥物性肝損傷，目前仍不清楚。131I治療后數(shù)日部分患者可出現(xiàn)乏力、惡心、腹脹、納差等表現(xiàn)[10]，本研究中3例患者在治療4～15 d后出現(xiàn)黃疸，并伴有高代謝、肝功能不全癥狀，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。對(duì)于甲亢病程長(zhǎng)、甲狀腺體積大、營(yíng)養(yǎng)不良的女性患者，可能更容易出現(xiàn)肝功能損傷[3]。因此，對(duì)于此類患者需要密切評(píng)估肝功能、甲狀腺功能、甲狀腺影像學(xué)等以制定治療方案，降低肝損傷發(fā)生率。

甲亢主要通過(guò)口服抗甲亢藥物、131I、外科手術(shù)等治療。當(dāng)患者經(jīng)131I治療后，一次治療劑量的131I可存留體內(nèi)30～60 d，故對(duì)于治療無(wú)效者，一般是3～6個(gè)月后再次行131I治療；對(duì)于重癥或伴并發(fā)癥的甲亢者，在131I治療后3 d可考慮加用ATD治療[9]。對(duì)于本文的3例重度黃疸患者，顯然不能進(jìn)行外科手術(shù)或短期再行131I治療，而重度黃疸患者使用ATD的安全性、有效性尚未完全明確。本文3例患者經(jīng)常規(guī)治療8 d以上肝功能無(wú)明顯改善，且考慮到甲巰咪唑有引起膽汁淤積性黃疸或肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，在知情同意下給予使用小劑量丙硫氧嘧啶治療，從而協(xié)助患者度過(guò)甲狀腺激素高水平狀態(tài)高峰期，經(jīng)檢測(cè)其肝功能未見(jiàn)明顯惡化，提示此類患者使用丙硫氧嘧啶治療可能是有效和相對(duì)安全的，當(dāng)患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，丙硫氧嘧啶即可逐漸減量至停藥。本文3例患者在隨訪中并未出現(xiàn)肝功能異常及癥狀的反復(fù)，肝功能和甲狀腺功能得到改善，但遠(yuǎn)期效果仍需更長(zhǎng)期的隨訪、觀察以進(jìn)一步證實(shí)。此外，有學(xué)者認(rèn)為甲亢性肝損傷與免疫相關(guān)，對(duì)于重癥Graves病或甲亢并膽汁淤積性黃疸的患者，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是有效的[10]，但也有其他學(xué)者持相反觀點(diǎn)[4]，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療目前仍缺乏有效臨床證據(jù)支持。此外，在高代謝和納差的情況下，營(yíng)養(yǎng)支持十分重要，應(yīng)在多學(xué)科協(xié)助下，加強(qiáng)患者的相關(guān)支持治療和處理其他并發(fā)癥。

綜上所述，當(dāng)患者經(jīng)131I治療后出現(xiàn)消化道癥狀、肝功能不全表現(xiàn)時(shí)需要警惕重度黃疸的出現(xiàn)，在護(hù)肝基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量丙硫氧嘧啶可能是安全有效的，但仍需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。