降鈣素原與C反應(yīng)蛋白聯(lián)合評分系統(tǒng)在兒童急性腹瀉抗菌治療中的應(yīng)用*

吳蔚，萬盛華，萬宏，段亞群，許增華，張雙紅，肖珍君

（江西省兒童醫(yī)院 消化科，江西 南昌 330006）

兒童細菌性腹瀉治療及改善預后的關(guān)鍵在于早期合理使用抗生素。典型者可根據(jù)大便性狀改變或大便常規(guī)結(jié)果早期啟動抗生素治療[1]。針對不典型者，因大便細菌培養(yǎng)存在陽性率低、檢測周期長的局限性，故是否使用抗生素較難把握，容易造成抗生素濫用或病情延誤。筆者團隊前期研究開發(fā)一種以血降鈣素原（Procalcitonin,PCT）與C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）為參數(shù)的聯(lián)合評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)對兒童細菌性腹瀉具有良好的診斷準確性，當評分≥0.52時可做出早期診斷[2]。然而，它對早期使用抗生素的指導意義尚未明確。因此，本研究擬通過前瞻性實驗，探討該評分系統(tǒng)指導兒童急性腹瀉早期抗菌治療的合理性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性收集2016年8月—2017年5月江西省兒童醫(yī)院新收治的急性腹瀉患兒。納入標準：①年齡1～5歲；②符合《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》中有關(guān)急性腹瀉的診斷標準[1]；③無典型細菌性腹瀉表現(xiàn)，即大便白細胞＜10個/HP且無明顯黏液膿血便[3]；④PCT與CRP聯(lián)合評分系統(tǒng)判為陽性（評分≥0.52）[2]；⑤本次起病后未曾使用抗生素；⑥患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準，符合下列任一項者排除：①明顯的衰弱乏力、重度脫水或意識障礙；②有嚴重的基礎(chǔ)疾病；③合并腸道外細菌感染；④青霉素或頭孢菌素過敏；⑤醫(yī)生認為不適合參加研究。本方案已獲得本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 分組與干預 入選患兒按就診時間順序編號，采用隨機數(shù)字表法分為兩組：①實驗組（使用抗生素）：第1天初始給予頭孢他啶靜脈滴注治療，依據(jù)體重和腎功能計算用藥劑量。第3天依據(jù)療效決定抗生素調(diào)整，有效，則繼續(xù)使用；無效，則升級使用亞胺培南靜脈滴注治療，依據(jù)體重和腎功能計算用藥劑量，或者依據(jù)藥敏試驗調(diào)整用藥。第5天評價最終療效。②對照組（不使用抗生素）：第1天不予抗生素治療，第3天依據(jù)療效調(diào)整治療，第5天評價最終療效。期間若出現(xiàn)典型細菌性腹瀉表現(xiàn)，則終止本實驗，直接判為治療無效，并依據(jù)臨床實際情況處理；若無典型細菌性腹瀉表現(xiàn)，則繼續(xù)不使用抗生素。

兩組的補液、喂養(yǎng)等非抗生素治療不做限制。研究期間，若出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥、患兒5 d內(nèi)出院、合并腸道外細菌感染及患兒家屬要求退出中任意一項時，研究對象退出研究。

1.2.2 定義與標準 ① PCT 與 CRP 聯(lián)合評分系統(tǒng) ：Logit（評分）=-1.83+1.16× 血 PCT（ng/ml）+0.05×血CRP（mg/L），通過換算：評分=exp[logit（評分）]/{1+exp[logit（評分）]}，可計算出評分的具體值。當評分≥0.52時可早期診斷為細菌性腹瀉[2]。②典型細菌性腹瀉表現(xiàn)：大便白細胞≥10個/HP；明顯黏液膿血便；大便細菌培養(yǎng)陽性。滿足其中任意一項即可[3]。③療效判定：痊愈，大便性狀及次數(shù)復常，連續(xù)2次出現(xiàn)成形便或連續(xù)24 h未排便，全身癥狀消失；好轉(zhuǎn)，大便次數(shù)明顯減少，性狀改善，無發(fā)熱嘔吐；無效，大便次數(shù)和性狀無改善，病情無好轉(zhuǎn)或加重[4]。

1.2.3 數(shù)據(jù)收集 收集患兒的姓名、性別、體重、住院號、入院日期等一般資料。第1、3和5天均完善血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血PCT及CRP、大便常規(guī)及培養(yǎng)，并收集患兒體溫、脫水程度、精神狀態(tài)、嘔吐、哭鬧、食欲不振、腹脹、腹痛等表現(xiàn)。不良事件及死亡隨時記錄。

1.2.4 比較指標 ①主要指標 ：第 5 天治療有效率。治療有效率=（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）×100%/總例數(shù)。②次要指標：典型細菌性腹瀉發(fā)生率（大便白細胞≥10個/HP的發(fā)生率、明顯黏液膿血便的發(fā)生率及大便細菌培養(yǎng)陽性率）、腸道外細菌感染發(fā)生率、病死率及不良事件發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學方法

樣本量估計：本研究比較的主要指標是治療有效率，擬比較實驗組是否優(yōu)于對照組，故采用優(yōu)效性定性實驗樣本計算方法，每組樣本量為[5]：

其中，πC是實驗組的有效率，文獻報告[6]，兒童細菌性腹瀉主要病原對頭孢他啶敏感性約為72.0%，故πC取72.0%。πT是對照組的有效率，PCT與CRP聯(lián)合評分系統(tǒng)的評分≥0.52時其陽性預測值為88.0%[2]，故推算該組中非細菌性腹瀉占12.0%，這部分患兒不使用抗生素也有效，故πT取12.0%。Δ=π-πT=60.0%，是希望檢測的有效率差異。α是第一類錯誤，取值0.05，β是第二類錯誤，取值0.05；查表得（Z1-α+Z1-β）2=10.5[5]。帶入上述公式，故每組樣本量n=8.96例，同時應(yīng)常規(guī)增加20%例數(shù)以防脫落，則n=8.96×120%=10.75例，取整，故最終兩組至少各需11例。

數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 19.0軟件，計量資料中正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較依次采用t檢驗與秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用秩和檢驗或Fisher's精確概率法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

共納入實驗組與對照組各15例，兩組的一般情況、腹瀉病情、體溫、血炎癥指標及診斷系統(tǒng)評分等基線情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性（見表1）。所有患者均完成實驗，無脫落或方案違背。

2.2 兩組療效比較

到達研究終點第5天時，實驗組與對照組的治療有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組次要指標比較

兩組的大便白細胞≥10個/HP的發(fā)生率、大便細菌培養(yǎng)陽性率（3例病原菌均為沙門氏菌，標本均為干預開始前留取，干預開始后無培養(yǎng)陽性標本）及明顯黏液膿血便的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表3），全組無腸道外細菌感染、死亡及不良事件發(fā)生。

2.4 兩組干預情況

實驗組有12例在第3天評估為治療有效，故繼續(xù)頭孢他啶治療至第5天，其中有2例在第4天大便細菌培養(yǎng)陽性，均為頭孢他啶敏感菌。有3例在第3天評估為治療無效，故換用亞胺培南治療至第5天。

對照組有9例在第3天評估為治療有效，故繼續(xù)非抗生素治療，其中1例在第4天大便細菌培養(yǎng)陽性、1例在第4天出現(xiàn)大便白細胞≥10個/HP，均終止實驗，按實際病情處理，余7例繼續(xù)治療至第5天。有6例在第3天評估為治療無效，其中3例無典型細菌性腹瀉表現(xiàn)，故調(diào)整治療未涉及抗生素，治療至第5天，另3例出現(xiàn)典型細菌性腹瀉表現(xiàn)（大便白細胞≥10個/HP 1例，明顯黏液膿血便1例，大便白細胞≥10個/HP伴明顯黏液膿血便1例），故終止實驗，按實際病情處理，第5天療效亦判為無效。

表1 兩組基線資料比較 （n=15）

表2 兩組第5天療效比較 [n=15，例（%）]

表3 兩組次要指標比較 （n=15）

3 討論

腹瀉是兒童患病的主要原因之一，其中需抗生素治療的細菌性腹瀉約占30%[1]。研究顯示，2003～2012年，我國5歲以下兒童中有127 539例死于腹瀉[7]，并且農(nóng)村地區(qū)病死率明顯高于城市[8]。造成腹瀉患兒死亡的原因很多，其中不合理使用抗生素應(yīng)是重要原因之一。本團隊研究發(fā)明的PCT與CRP聯(lián)合評分系統(tǒng)，參數(shù)獲取容易、計算操作簡便，其直接功能是判別細菌感染，而最終目的則是期望能進一步指導臨床醫(yī)生早期合理使用抗生素。

本研究結(jié)果顯示，針對PCT與CRP聯(lián)合評分系統(tǒng)判為陽性（評分≥0.52）、無典型細菌性腹瀉表現(xiàn)的急性腹瀉患兒，到達研究終點時，實驗組治療有效率高于對照組。由于療效評價包括大便次數(shù)、大便性狀及全身癥狀，提示運用抗生素可改善該類患兒的腹瀉病情。合理安全使用抗生素具有重要性與緊迫性，而提高早期確診率、有效控制感染是兒科醫(yī)生工作的目標[9]。本研究結(jié)果證實，PCT與CRP聯(lián)合評分系統(tǒng)能早期識別感染并指導抗生素合理使用，與上述工作目標相符合，故該評分系統(tǒng)有助于提高臨床診療水平。

然而，新近有研究稱，依據(jù)血炎癥指標使用抗生素治療急性腹瀉并不合適，其抗生素濫用率可高達64.9%～81.3%[10]。由于該項研究僅以大便細菌培養(yǎng)陽性作為合理使用抗生素的依據(jù)、忽視大便培養(yǎng)陰性不能排除細菌性腹瀉的臨床事實，同時，其納入的血炎癥指標僅包括CRP、白細胞及中性粒細胞百分比，未涉及對細菌感染更具診斷優(yōu)勢的PCT[11]，故其研究結(jié)果值得商榷。本研究聯(lián)合評分系統(tǒng)包含PCT與CRP，更重要的是，直接通過抗生素療效來反映診斷的合理性，故研究結(jié)果更有說服力。

大便白細胞≥10個/HP及明顯黏液膿血便的發(fā)生率是本研究的次要觀察指標，結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義。但應(yīng)注意的是，從趨勢上看，上述事件在實驗組的發(fā)生率均低于對照組，這與實驗組治療有效率優(yōu)于對照組的研究結(jié)果匹配，提示針對不典型的細菌性腹瀉患兒，早期使用抗生素有可能減少典型感染或者嚴重感染的發(fā)生率，從而起到更快控制病情的作用。進一步擴大樣本量有助于證實這一推論。

臨床醫(yī)生不僅關(guān)注抗生素的療效本身，而且也非常關(guān)注早期合理使用抗生素對患兒預后的改善作用。本研究中，兩組均未出現(xiàn)死亡病例，似乎該評分系統(tǒng)指導的抗生素使用對預后并無影響，這也使得實驗組治療有效率優(yōu)于對照組的陽性結(jié)果看起來無足輕重，然而，情況并非如此。由于研究方案在估計樣本量時，是以治療有效率為參數(shù)，有可能現(xiàn)有的樣本量不足以反映出兩組的死亡差異。更重要的是，對照組在出現(xiàn)典型細菌性腹瀉表現(xiàn)時，應(yīng)倫理要求而終止研究并及時給予抗生素治療，顯然，若不使用抗生素而任其進展，對照組必將出現(xiàn)不良預后。

值得注意的是，PCT與CRP聯(lián)合評分系統(tǒng)對細菌性腹瀉的診斷屬于間接性，故尚不能完全替代大便常規(guī)及大便培養(yǎng)檢查。臨床實踐中，對急性腹瀉患兒均應(yīng)首先完善大便常規(guī)與大便培養(yǎng)檢查，若結(jié)合大便常規(guī)與大便性狀可明確提示細菌性腹瀉（大便培養(yǎng)結(jié)果一般需3日后回復），則無需再使用該聯(lián)合評分系統(tǒng)；若診斷仍有疑問，則可進一步利用本聯(lián)合評分系統(tǒng)篩查以指導早期治療，同時追蹤大便培養(yǎng)結(jié)果以明確診斷。該診療策略將有助于醫(yī)生更加準確的診斷細菌性腹瀉以及合理使用抗生素。

總之，PCT與CRP聯(lián)合評分系統(tǒng)簡便易行，對于無典型細菌性腹瀉表現(xiàn)但被該系統(tǒng)判為陽性的急性腹瀉患兒，抗生素治療可使其獲益。繼續(xù)擴大樣本量研究將有助于進一步證實該結(jié)論。