中藥抗耐藥銅綠假單胞菌機(jī)制的研究進(jìn)展

劉傳鈴 王佳賀

[摘要] 銅綠假單胞菌已成為臨床上最常見(jiàn)的醫(yī)院內(nèi)感染致病菌之一，其耐藥性使臨床上銅綠假單胞菌的抗感染治療更加棘手。多重耐藥性銅綠假單胞菌（MDR-PA）耐藥機(jī)制復(fù)雜多變，且常由多種耐藥機(jī)制同時(shí)作用產(chǎn)生多重耐藥性。中藥抗耐藥銅綠假單胞菌的應(yīng)用有望延緩、抑制甚至逆轉(zhuǎn)銅綠假單胞菌的耐藥性，中藥能對(duì)MDR-PA耐藥性產(chǎn)生的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，本文綜述了中藥抗耐藥銅綠假單胞菌機(jī)制的研究進(jìn)展。這些研究發(fā)展為中藥抗耐藥銅綠假單胞菌的進(jìn)一步研究提供了新的研究方法及思路。

[關(guān)鍵詞] 中藥;銅綠假單胞菌;耐藥;耐藥機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R285.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）01（c）-0040-04

[Abstract] Pseudomonas aeruginosa has become one of the most common pathogens of nosocomial infection in clinic， and its drug resistance has made it more difficult to treat the infection of Pseudomonas aeruginosa. The drug resistance mechanism of multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa （MDR-PA） is complex and changeable， and it often produces multiple drug resistance by simultaneous effects of multiple drug resistance mechanisms. Application of traditional Chinese medicine against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa is expected to postpone， to inhibit or even reverse the drug resistance of Pseudomonas aeruginosa. Traditional Chinese medicine can intervene in multiple links in the production of drug resistance of MDR-PA. This article reviews the research progress on mechanism of traditional Chinese medicine against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. These studies provide new research methods and ideas for further study of traditional Chinese medicine against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Pseudomonas aeruginosa; Drug-resistance; Drug resistance mechanism

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）又稱綠膿桿菌，是一種條件致病菌，在臨床上已成為最常見(jiàn)的醫(yī)院內(nèi)感染致病菌之一。正常情況下，PA并不感染人體的任何組織，但是當(dāng)人體免疫力降低時(shí)或進(jìn)行有創(chuàng)醫(yī)療操作后，PA幾乎可以感染人體任何組織。臨床可表現(xiàn)為局部化膿性炎癥和全身性感染，其中呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎和敗血癥等可危及患者生命。隨著抗生素的廣泛使用，多重耐藥性銅綠假單胞菌（multiple-drug resistant Pseudomonas aeruginosa，MDR-PA）在臨床上分離率逐年增高，是臨床抗感染治療中的一個(gè)棘手的問(wèn)題。PA在部分地區(qū)ICU病區(qū)對(duì)半合成青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨基糖苷類及氟喹諾酮類耐藥率均不低于40%[1]。MDR-PA耐藥機(jī)制復(fù)雜多變，且常由多種耐藥機(jī)制同時(shí)作用產(chǎn)生多重耐藥性，使得MDR-PA感染治療更加困難，需要我們?cè)谠械闹委煼桨富A(chǔ)上需求新的突破。

中藥在抗感染治療方面因抗菌譜廣泛、不易耐藥等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為研究的熱點(diǎn)，中藥抗菌的應(yīng)用有望延緩、抑制甚至逆轉(zhuǎn)PA的耐藥性，中藥抗耐藥銅綠假單胞菌的機(jī)制主要有抑制抗菌藥物水解酶，消除耐藥質(zhì)粒，恢復(fù)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的通透性，抑制PA生物被膜的形成，抑制外排泵系統(tǒng)及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等。本文對(duì)中藥抗耐藥銅綠假單胞菌機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下：

1 PA的耐藥機(jī)制

PA的耐藥機(jī)制復(fù)雜，變化迅速，主要有如抗菌藥物水解酶、耐藥質(zhì)粒、外排泵系統(tǒng)、生物被膜、細(xì)胞通透性改變及藥物作用靶位改變等。

1.1 抗菌藥物水解酶

PA耐藥機(jī)制之一是抗菌藥物水解酶的產(chǎn)生，包括頭孢菌素酶（AmpC）、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）及金屬β內(nèi)酰胺酶（metallo-β-lactamases，MBL）等。AmpC酶全稱是AmpC β內(nèi)酰胺酶，可由β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)高表達(dá)，使β-內(nèi)酰胺類抗生素水解，從而產(chǎn)生耐藥。生物體內(nèi)的ESBLs也能夠水解β-內(nèi)酰胺類抗生素或降低其活性。有研究提示，MBL是PA多重耐藥產(chǎn)生的重要因素，且主要產(chǎn)生以亞胺培南為代表的碳青霉烯類抗生素耐藥性[2-3]。這種耐藥機(jī)制還能使PA的耐藥能力可以不被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制[4]。

1.2 耐藥質(zhì)粒

質(zhì)粒耐藥性是細(xì)菌通過(guò)遺傳產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制，質(zhì)粒是細(xì)菌核質(zhì)以外的DNA，其種類繁多，攜帶著耐藥基因的質(zhì)粒稱為R質(zhì)粒。R質(zhì)粒不僅可以在細(xì)胞分裂時(shí)經(jīng)過(guò)復(fù)制傳給子代細(xì)菌，還可以通過(guò)媒介（菌毛、噬菌體等）從耐藥菌傳給敏感菌，從而使得耐藥性快速傳播。鐘鳴[5]發(fā)現(xiàn)PA多重耐藥菌株有50%攜帶質(zhì)粒DNA，消除其質(zhì)粒后耐藥性消失，說(shuō)明R質(zhì)粒與PA多重耐藥性產(chǎn)生有關(guān)，且使其耐藥性傳播能力增強(qiáng)。

1.3 外排泵系統(tǒng)

外排泵系統(tǒng)（efflux pump system）即藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，是細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的重要機(jī)制。外排泵產(chǎn)生高耐藥是因其過(guò)度表達(dá)時(shí)會(huì)將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的大部分抗生素外排。多重耐藥菌相關(guān)的外排泵包括主要易化超（major facilitator，MF）家族、耐藥小結(jié)分裂（resistance-nodulation-division，RND）家族、鏈霉素耐藥或葡萄球菌多重耐藥家族及ATP-結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)器。PA的外排泵基因過(guò)表達(dá)是其多重耐藥產(chǎn)生的重要機(jī)制，目前PA的7種主要外排泵系統(tǒng)均屬于RND家族。

1.4 生物被膜

細(xì)菌生物被膜（baterial biofilm，BF）是細(xì)菌吸附于物體表面后，分泌的多糖基質(zhì)等物質(zhì)使細(xì)菌相互聚集并形成保護(hù)的膜狀物。BF能抑制抗生素或白細(xì)胞從生物膜外進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。研究證明PA產(chǎn)生BF能力強(qiáng)，BF是使PA感染反復(fù)的原因之一，它使得細(xì)菌常植于植入體表面不易被完全清除，抗感染難度增大，而且BF的存在使PA的耐藥基因有充分的時(shí)間開(kāi)啟，抗菌藥物水解酶的產(chǎn)量大于無(wú)BF的浮游菌。有報(bào)道顯示被膜銅綠假單胞菌的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）顯著高于浮游菌的MIC值[6]。

1.5 細(xì)胞膜通透性改變

抗生素通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部產(chǎn)生抗菌作用，反復(fù)用藥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜膜孔蛋白的含量降低或結(jié)構(gòu)改變，使細(xì)胞膜通透性降低，抗生素滲透性改變，從而導(dǎo)致PA的耐藥性產(chǎn)生。PA細(xì)胞膜OprD2的缺失可能是造成其對(duì)亞胺培南耐藥的原因之一。但一般來(lái)說(shuō)細(xì)胞膜通透性的改變導(dǎo)致的耐藥水平不高，主要是與其他耐藥機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同作用[7]。

1.6 藥物靶位改變

藥物靶位改變會(huì)使PA產(chǎn)生耐藥性。PA青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin binding proteins，PBPs）的改變會(huì)使其產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性。在基因水平上，細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的基因突變會(huì)導(dǎo)致PA產(chǎn)生喹諾酮類藥物的耐藥性，因?yàn)猷Z酮類藥物的抗菌機(jī)制就是抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶。

2 中藥抗耐藥銅綠假單胞菌機(jī)制

中藥抗菌抗感染歷史悠久，抑菌成分多樣，對(duì)于MDR-PA可于抑菌層面產(chǎn)生作用，也能在其耐藥性產(chǎn)生的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。許多清熱解毒藥具有抗菌抑菌作用，如黃岑、連翹、薄荷、蒲公英及苦參等對(duì)PA均有抑菌作用，其中黃岑效果最強(qiáng)[8]。賀立群等[9]研究發(fā)現(xiàn)，焦梔子、黃芪及黃柏對(duì)銅綠假單胞菌耐藥菌株的增殖生長(zhǎng)有著不同程度的影響。除單種中藥和中藥提取物外，中藥復(fù)方對(duì)PA也有著抑制作用。滌痰湯[10]有著較高的抑菌活性，能夠抑制超級(jí)耐藥菌形成酶的活性，對(duì)PA、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等都有著較好的抑菌作用。

2.1 抑制抗菌藥物水解酶

芪歸銀方屬于扶正透邪方，其本身無(wú)明顯體外殺菌作用，但高潔等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)芪歸銀方在體外可逆轉(zhuǎn)耐亞胺培南銅綠假單胞菌的耐藥性，且減慢β-內(nèi)酰胺酶水解速率，這提示芪歸銀方逆轉(zhuǎn)耐亞胺培南銅綠假單胞菌的耐藥性的機(jī)制之一可能是抑制其β-內(nèi)酰胺酶的水解。張志勇[12]利用雙黃連注射液對(duì)MDR-PA的體外抑制作用，證明雙黃連注射液對(duì)PA的β-內(nèi)酰胺酶存在抑制作用，從而起到抗菌作用。

2.2 消除PA耐藥質(zhì)粒

質(zhì)粒的消除可以通過(guò)理化作用來(lái)完成，但這對(duì)人體毒副作用大，所以利用中藥消除PA的耐藥質(zhì)粒是值得我們研究的。中藥五倍子、馬齒莧、黃岑苷、白頭翁等對(duì)PA的R質(zhì)粒具有消除作用。因?yàn)橹兴帉?duì)耐藥質(zhì)粒的消除機(jī)制還不甚明朗，所以中藥對(duì)PA耐藥性逆轉(zhuǎn)的強(qiáng)弱與其耐藥質(zhì)粒消除率的大小是否具有相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。

2.3 中藥對(duì)PA的生物膜作用

中藥對(duì)PA的生物膜作用包括恢復(fù)細(xì)菌細(xì)胞膜對(duì)抗菌藥物的通透性及延緩、抑制PA 生物被膜的形成，從而使抗生素更好地產(chǎn)生抑菌、殺菌作用，逆轉(zhuǎn)PA的耐藥性。鹽酸小檗堿俗稱黃連素，自黃連、黃柏、三顆針等植物中提取，具有顯著的抑菌作用，可延緩PA生物膜的形成[13]。也可通過(guò)增加PA細(xì)胞膜通透性達(dá)到抑菌、殺菌的作用。所以鹽酸小檗堿在理論上可以和抗生素合用，提高抗菌藥物通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜的能力，降低PA的耐藥性。石慶新等[14]將鹽酸小檗堿和亞胺培南聯(lián)合作用于耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌發(fā)現(xiàn)亞胺培南與鹽酸小檗堿聯(lián)用在體外對(duì)95%的耐藥菌株有抑菌作用，且能加強(qiáng)彼此的抗菌能力。苦參水煎液[15]可以抑制PA BF的形成，與左氧氟沙星同用時(shí)產(chǎn)生協(xié)同作用。銀翹散[16]也具有抑制PA BF形成的能力，能與阿奇霉素在抑制PA方面上產(chǎn)生協(xié)同抑菌作用。敗醬草提取物[17]可以直接抑制生物膜相關(guān)基因的表達(dá)，防止生物膜的形成。李亞楠等[18]在研究黃芩素（baicalein，BCA）聯(lián)合頭孢他啶（CAZ）對(duì)小鼠腹腔PA早期BF感染的治療作用時(shí)得出BCA單獨(dú)作用可抑制小鼠腹腔PA感染早期BF的生長(zhǎng)的結(jié)論，頭孢他啶在與黃芩素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)BF的殺菌作用可明顯增強(qiáng)。黃岑苷在與美羅培南（MEM）聯(lián)用時(shí)也得出相同結(jié)論[19]。魚腥草素鈉[20]對(duì)PA的生物被膜有清除作用，且在實(shí)驗(yàn)中與亞胺培南等抗生素聯(lián)用能加強(qiáng)其抑菌作用[21]。魚腥草素鈉聯(lián)合聚維酮碘能增強(qiáng)聚維酮碘對(duì)PA生物被膜的抑制作用，兩者產(chǎn)生協(xié)同抑菌作用[22]。黃岑[23]、大黃[24]等可通過(guò)群體感應(yīng)（quorum-sensing，QS）影響生物被膜的形成。

2.4 中藥對(duì)PA細(xì)菌外排泵的作用

現(xiàn)在PA研究最多的外排泵系統(tǒng)是MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN等。MexAB-OprM是最早被發(fā)現(xiàn)的PA外排泵系統(tǒng)，其作用底物廣泛，包含β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯類等。外排泵的基因高表達(dá)也是PA產(chǎn)生碳?xì)涿赶╊愃幬锬退幮缘闹匾颉４┬纳弮?nèi)酯是具有良好抗感染作用的穿心蓮二萜內(nèi)酯類提取物，其對(duì)PA外排泵MexAB-OprM轉(zhuǎn)錄表達(dá)具有抑制作用，可扭轉(zhuǎn)PA的部分耐藥性。但也有研究表明，部分清熱解毒藥（如黃芩、金銀花、夏枯草）在對(duì)MDR-PA外排泵的作用中表現(xiàn)出與抗生素為拮抗作用，且夏枯草、穿心蓮、金銀花及五倍子能促進(jìn)MDR-PA外排泵的基因表達(dá)[25]。所以中藥對(duì)于PA外排泵系統(tǒng)的研究還需更加深入。

2.5 中藥免疫調(diào)節(jié)能力

機(jī)體免疫能力在細(xì)菌感染過(guò)程中處于至關(guān)重要的地位。PA感染當(dāng)人體免疫力降低（燒傷、創(chuàng)傷、炎癥、器官衰竭等）時(shí)容易發(fā)生，且MDR-PA感染所致的機(jī)體免疫功能損傷更為嚴(yán)重。中藥具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，中藥抗細(xì)菌耐藥的機(jī)制之一就是提高免疫力、消除炎性反應(yīng)。對(duì)于PA感染的疾病而言，中藥可使感染所致的免疫紊亂趨于平穩(wěn)，減少炎性細(xì)胞因子的釋放，改善感染癥狀，加強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而使PA感染得到控制。這使得在一定程度上可減少抗生素的應(yīng)用，使PA耐藥性的產(chǎn)生得到一些控制。在免疫能力穩(wěn)定的情況下，也有利于減少細(xì)菌在機(jī)體內(nèi)的定植數(shù)量，延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生?？琢畈┑萚26]在芪歸銀方對(duì)MDR-PA感染大鼠淋巴細(xì)胞增殖的影響研究中，發(fā)現(xiàn)芪歸銀方一方面可適度下調(diào)感染后超早期T、B淋巴細(xì)胞增殖能力，另一方面在與頭孢他啶聯(lián)用時(shí)可將抗生素造成的過(guò)度抑制的淋巴細(xì)胞增殖能力趨于平穩(wěn)。但中藥的“扶正祛邪”能力對(duì)PA多重耐藥性的調(diào)控功能在臨床上的相關(guān)研究還是不夠深入，需要從中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，將中藥增強(qiáng)免疫力的能力與逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性相結(jié)合。

綜上所述，PA的耐藥機(jī)制復(fù)雜多變，且常由多種耐藥機(jī)制同時(shí)作用產(chǎn)生多重耐藥性，所以多靶點(diǎn)的高效逆轉(zhuǎn)PA耐藥性的抑制劑是現(xiàn)在研究的重點(diǎn)。PA耐藥性愈加嚴(yán)重的現(xiàn)在需要我們重視中藥的抗菌、抑菌、逆轉(zhuǎn)PA耐藥性作用，通過(guò)中藥及中藥理論的實(shí)驗(yàn)實(shí)踐來(lái)拓展更加有效的抑菌劑、逆轉(zhuǎn)耐藥劑。中西醫(yī)結(jié)合對(duì)PA抗菌及抗耐藥的治療也是我們進(jìn)一步努力的方向之一，希望可以通過(guò)中藥來(lái)對(duì)抗生素抗菌應(yīng)用時(shí)耐藥性的產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)控，甚至使細(xì)菌本身已具有的耐藥性逆轉(zhuǎn)。中藥抗耐藥銅綠假單胞菌的研究還有著在體內(nèi)研究匱乏、復(fù)方藥劑研究過(guò)少及抗菌和逆轉(zhuǎn)耐藥性的機(jī)制不明確等相關(guān)問(wèn)題，但相信中藥在抗耐藥銅綠假單胞菌的進(jìn)一步研究會(huì)為臨床抗菌、抗耐藥菌減輕抗生素的用藥壓力，為中藥學(xué)的發(fā)展帶來(lái)新的思路及研究方法。

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（收稿日期：2018-08-10? 本文編輯：羅喬荔）