中藥單體或組分治療胃癌的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

向亮亮 劉延慶

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，占我國惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，惡性腫瘤死亡率的第三位。中國胃癌占全世界的42%，且胃癌的發(fā)病率和死亡率仍在上升[1]。胃癌已成為嚴(yán)重威脅全國人民健康的隱患和主要致死原因之一。胃癌主要以手術(shù)、化療、放療及生物治療等方法為主，隨著手術(shù)方法的改進(jìn)和新放化療方案的應(yīng)用，早期胃癌治愈率有所提高，但晚期胃癌死亡率仍然居高不下，而且治療方法對人體毒副反應(yīng)較大[2]。

近年來一些研究已證實(shí)，中醫(yī)藥治療腫瘤具有獨(dú)到的優(yōu)勢，其在個(gè)體化、多層次、多靶點(diǎn)控制腫瘤生長、抗轉(zhuǎn)移、減少復(fù)發(fā)，與放化療結(jié)合，增效減毒、減輕臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存期等方面取得了較好的療效?，F(xiàn)將中藥單體或組分治療胃癌的實(shí)驗(yàn)研究作一綜述。

1 干預(yù)胃癌細(xì)胞的增殖與凋亡

探索細(xì)胞的增殖與凋亡是研究癌變發(fā)生及逆轉(zhuǎn)的重要途徑，如何抑制癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡已成為腫瘤研究的新熱點(diǎn)。王師英等[3]在觀察蟾毒靈抗腫瘤作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈可明顯抑制胃癌細(xì)胞MGC-803的生長，且作用機(jī)制可能與蟾毒靈阻滯TGF1/smad信號通路的信號傳導(dǎo)有關(guān)；研究甘草甜素對胃癌細(xì)胞BGC-823增殖作用的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，40 μmol/L甘草甜素培養(yǎng)后能延緩BGC-823細(xì)胞的周期由G 0 /G 1 期向S期轉(zhuǎn)換，降低BGC-823細(xì)胞黏附百分比和遷移能力，從而抑制BGC-823胃癌細(xì)胞增殖[4]；童明霞等[5]研究氧化苦參堿對人胃癌細(xì)胞株SGC-7091的抑制率，發(fā)現(xiàn),氧化苦參堿可抑制人胃癌細(xì)胞株SGC-7091細(xì)胞增殖，細(xì)胞抑制率與氧化苦參堿濃度呈時(shí)間-劑量依賴性；鄧鳳春等[6]發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖，并能抑制VEGF mRNA的表達(dá),提示這可能是其抗腫瘤的作用機(jī)制之一。

2 抑制腫瘤血管的生成

1971年，F(xiàn)olkman等提出通過抑制血管形成可能治愈腫瘤的假設(shè)[7]，近年來大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種說法的可靠性，如低劑量紫杉醇化療能夠有效抑制裸鼠胃癌移植瘤的生長及微血管的形成, 與表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG) 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果增強(qiáng)[8]；羥基紅花黃素A(HSYA)可以抑制腫瘤組織新生血管[9]；毛花獼猴桃根提取物具有顯著的抗血管生成作用，為其在癌癥治療中的傳統(tǒng)應(yīng)用提供了佐證[10]。

3 控制胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移需要黏附分子的參與，黏附分子表達(dá)的量、激活狀態(tài)和信號傳導(dǎo)的改變均可改變腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。最近，一些研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA下調(diào)FOXM1抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[11]；穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明可以抑制胃癌細(xì)胞SGC7901的侵襲、遷移和增殖，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[12]；紫草素可能通過影響細(xì)胞內(nèi)COX-2基因的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的侵襲力，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[13]；南蛇藤提取物可以明顯抑制MGC-803細(xì)胞的侵襲和遷移能力，其機(jī)制可能與抑制PI3K/Akt信號通路有關(guān)[14]；青蒿琥酯可降低HGC-27細(xì)胞侵襲能力,其機(jī)制可能是通過降低COX-2表達(dá)、PGE2合成阻滯ERK/MAPK通路蛋白和PI3K/Akt通路,進(jìn)而抑制EMT,最終降低細(xì)胞侵襲能力[15]；冬凌草甲素可能抑制p-NF-κB、COX-2、PGE 2、MMP-9表達(dá)來降低HGC-27細(xì)胞侵襲能力[16]。

4 調(diào)控相關(guān)信號傳導(dǎo)通路

信號傳導(dǎo)的異常能引起細(xì)胞過度繁殖、浸潤與轉(zhuǎn)移、血管形成以及凋亡的抑制。大部分人類腫瘤伴隨著信號通路的異常，它們也是腫瘤治療的靶標(biāo)。因此研究腫瘤信號傳導(dǎo)機(jī)制越來越受到人們的廣泛關(guān)注。陸雪英等[17]發(fā)現(xiàn)木犀草素通過抑制MAPK和PI3K信號通路起到抗腫瘤的作用；近來研究體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿通過抑制mTOP信號通路達(dá)到促進(jìn)胃癌SGC-7901細(xì)胞的凋亡的效果[18]；潘磊等[19]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蛇六谷提取物可能通過同時(shí)激活 ERK、JNK、P38 的磷酸化水平，或激活其中某一通路(但對它們總蛋白的表達(dá)無影響)，從而發(fā)揮抑制人胃癌 SGC-7901 細(xì)胞增殖的作用；有些研究者發(fā)現(xiàn)重樓活性單體 pp-10 通過抑制 PI3K/Akt 信號通路，抑制人胃癌細(xì)胞 BGC-823增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬[20]；賀東黎等[21]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過阻斷ATK/FoxM1 信號通路抑制胃癌干細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡；在探討白藜蘆醇功效時(shí)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可調(diào)控TGFβ1/Smad信號通路的信號傳導(dǎo)，進(jìn)而阻滯 MGC-803細(xì)胞的細(xì)胞增殖[22]。

5 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性

腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一。隨著化療藥物的廣泛應(yīng)用，有效控制腫瘤的多藥耐藥性具有重要意義。方申存等[23]發(fā)現(xiàn)VCR聯(lián)合芍藥苷可增加胃癌SGC-7901/VCR細(xì)胞對5-FUD的敏感性，達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥性的作用；在研究粉防己堿對人胃癌耐藥細(xì)胞鋅指蛋白139、多藥耐藥基因表達(dá)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)粉防己可能通過抑制 ZNF139下調(diào)、MDR1、MRP1的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥細(xì)胞MDR表型[24]；王沛等[25]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能較明顯地延長有多耐藥基因表達(dá)的晚期胃癌患者的生存期,可能具有逆轉(zhuǎn)晚期胃癌鉑類化療藥物耐藥的能力；觀察無毒濃度的黃芪甲苷在體外實(shí)驗(yàn)中能對SGC7901/DDP細(xì)胞的多藥耐藥性發(fā)揮逆轉(zhuǎn)作用,其機(jī)制可能與MDR1基因及P-gp蛋白的表達(dá)的下調(diào)有關(guān)[26]；毛竹君等[27]發(fā)現(xiàn)生半夏、南星水提物可抑制人胃癌BGC-823細(xì)胞侵襲力,可能通過降低HIF-1α蛋白表達(dá)有關(guān)。

6 調(diào)節(jié)免疫功能

人體的免疫系統(tǒng)與疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)，免疫功能的紊亂會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤的出現(xiàn)。免疫功能的提高會(huì)大大增強(qiáng)對腫瘤的預(yù)防和治療，如華蟾素對晚期腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能具有一定的增強(qiáng)作用[28], 可以提高免疫細(xì)胞數(shù)量,提高患者生存質(zhì)量；中藥半枝蓮黃酮活性成分具有雙向調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫作用,也能通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫而發(fā)揮多靶點(diǎn)治療腫瘤作用,其機(jī)制可能與其黃酮單體芹菜素和木犀草素調(diào)節(jié)脾細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧及相關(guān)信號通路蛋白表達(dá)有關(guān)[29]；生物活性實(shí)驗(yàn)表明，黃芪多糖提取物對脾淋巴細(xì)胞增殖具有積極作用，具有抗炎活性，說明黃芪多糖提取物具有顯著的免疫調(diào)節(jié)活性，從而支持其在胃癌疾病的治療中應(yīng)用[30]。

7 結(jié)語

研究中醫(yī)藥治療胃癌，有助于更好地揭示中醫(yī)藥治療胃癌的機(jī)制，單味中藥或組分更能有效地解決中藥復(fù)方不固定，組成復(fù)雜的問題，為中藥治療胃癌提供更加科學(xué)、客觀、現(xiàn)代化的憑證和依據(jù)。在廣大從事中醫(yī)藥研究者不懈地努力和鉆研下，中藥治療胃癌取得了不錯(cuò)的成績，也不斷地被越來越多的國家所接受和認(rèn)可，但同時(shí)也存在一些問題：1)缺乏中醫(yī)理論的指導(dǎo),辨證論治、整體觀念不被重視，低水平重復(fù)研究較多。2)創(chuàng)新匱乏，套用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，難以被國外高大上雜志認(rèn)可，高分論文不多。3)國家對于中醫(yī)藥科研領(lǐng)域投入相對西醫(yī)較少，許多中醫(yī)藥學(xué)生實(shí)驗(yàn)條件不夠完善，科研進(jìn)展遲緩。近年來，國家逐漸重視中醫(yī)，中醫(yī)現(xiàn)代化進(jìn)程不斷加快，中醫(yī)藥治療胃癌將會(huì)有更廣闊的前景，研究中存在的一些問題也會(huì)逐步得到解決。