腺苷及其受體對(duì)糖尿病心肌病的影響▲

柳小佩 陳 靜

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢市 430060，電子郵箱:liuxiaopei1009@163.com)

【提要】 糖尿病心肌病作為糖尿病患者主要的心血管并發(fā)癥之一，對(duì)糖尿病患者的病程以及生活質(zhì)量具有重要影響。腺苷是一種受體激動(dòng)劑，可通過(guò)調(diào)控自分泌和旁分泌來(lái)改變心臟相關(guān)細(xì)胞和組織的功能，進(jìn)而影響糖尿病心肌病的病理生理過(guò)程。本文就腺苷及其受體與糖尿病心肌病的關(guān)系及作用進(jìn)行綜述。

2010年全球 20～79歲人群的糖尿病患病率為6.4%，預(yù)計(jì)2030年將增加至7.7%[1]。大多數(shù)糖尿病患者最終死于心血管系統(tǒng)疾病，其中動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓是最重要的死因，但因糖尿病所導(dǎo)致的心肌病卻獨(dú)立于高血壓和冠狀動(dòng)脈疾病，被稱為糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)[2]。DCM是指發(fā)生于糖尿病，但不能用高血壓性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及其他心臟病變來(lái)解釋的心肌疾病。其早期病理生理表現(xiàn)為心肌順應(yīng)性降低合并舒張期充盈受限，進(jìn)而發(fā)展為收縮功能不全，心室壁增厚，心肌細(xì)胞凋亡，心肌纖維化，甚至出現(xiàn)充血性心力衰竭[3]。糖尿病患者一旦出現(xiàn)心血管相關(guān)并發(fā)癥，就會(huì)出現(xiàn)不可逆性的心臟損傷[4]。DCM的發(fā)病機(jī)制涉及能量代謝異常，如心肌細(xì)胞膜葡萄糖受體減少導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)率下降、游離脂肪酸堆積、鈣離子平衡調(diào)節(jié)異常、胰島素抵抗、心肌纖維化、心臟自主神經(jīng)病變和相關(guān)基因調(diào)控改變等多種因素[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腺苷在炎癥、缺血、缺氧和癌癥等條件下，可以維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，同時(shí)其與DCM的致病機(jī)制密切相關(guān)[6]。本文就腺苷及其受體與DCM的關(guān)系及作用進(jìn)行綜述。

1 腺苷的概述

腺苷是內(nèi)源性嘌呤核苷分子，由一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)或s-腺苷同型半胱氨酸產(chǎn)生，前者由胞內(nèi)可溶性5′核苷酸酶(5′nucleotidase,5′NT)介導(dǎo)，腺苷的形成速度主要受AMP水平控制，與能量代謝有直接聯(lián)系。機(jī)體細(xì)胞受損或炎癥發(fā)作時(shí)可誘導(dǎo)腺苷合成。腺苷也可以在腺苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為AMP，5′NT和腺苷激酶共同作為一種介質(zhì)，介導(dǎo)腺苷和AMP相互轉(zhuǎn)化，從而維持細(xì)胞內(nèi)腺苷的數(shù)量。腺苷通過(guò)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放到細(xì)胞外[6]。整個(gè)腺苷系統(tǒng)由分解酶、核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體組成，其通過(guò)平衡的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和濃縮核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨細(xì)胞膜運(yùn)輸來(lái)控制細(xì)胞內(nèi)外腺苷水平[7]。細(xì)胞外腺苷的信號(hào)傳遞作用主要由蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體介導(dǎo)，這些受體分為A1、A2A、A2B、A3四型，其中A1、A2A 和A2B受體基因型高度保守且高度同源，而A3受體在種類間的差異很大[8]。這些受體可以刺激(由A2A和A2B腺苷受體介導(dǎo))[9]也可以抑制(由A1和A3腺苷受體介導(dǎo))[10]細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶的活性和腺苷3′、5′環(huán)化一磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的產(chǎn)生。細(xì)胞膜嵌入核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括平衡的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體和濃縮的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將胞外腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，從而終止腺苷受體信號(hào)[11-12]。低濃度腺苷可以迅速在病理?xiàng)l件下(如缺氧、缺血、炎癥或外傷)增加反應(yīng)性，當(dāng)腺苷被釋放到細(xì)胞外后可作為“警報(bào)”或預(yù)警信號(hào)激活特定受體，產(chǎn)生各種細(xì)胞反應(yīng)，從而恢復(fù)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)[9]。所有的腺苷受體均可偶聯(lián)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1、c-Jun氨基末端激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶[13]。

2 腺苷在糖尿病中的作用

腺苷在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病病理生理學(xué)方面發(fā)揮重要作用。腺苷信號(hào)對(duì)胰島素分泌具有協(xié)同作用[14]，其還可通過(guò)控制細(xì)胞增殖和再生以及激活炎癥微環(huán)境中的β細(xì)胞活性來(lái)促進(jìn)β細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和活性調(diào)節(jié)[15]。此外，腺苷可以通過(guò)控制脂肪組織、肌肉和肝臟中的胰島素信號(hào)發(fā)揮胰島素調(diào)節(jié)器作用[16]，間接地對(duì)這些組織中的炎癥和免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響[12]，單核巨噬細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)是調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要因子，在炎癥過(guò)程和宿主防御中發(fā)揮作用。腺苷及腺苷受體系統(tǒng)則影響單核巨噬細(xì)胞的分化、成熟和激活，腺苷對(duì)M1型巨噬細(xì)胞的活化有多種抑制作用，這種抑制作用主要由A2A受體介導(dǎo)。A2B受體則刺激樹突狀細(xì)胞，引起其細(xì)胞表型的改變，而這是單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞之間轉(zhuǎn)化的中間階段。腺苷主要通過(guò)A1和A2A腺苷受體來(lái)調(diào)節(jié)胰島素分泌，促進(jìn)β細(xì)胞的增殖和活性；通過(guò)A2B腺苷受體可調(diào)節(jié)糖、脂平衡以及2型糖尿病脂肪組織中的巨噬細(xì)胞活性[17-18]。

3 腺苷在DCM中的作用

高糖高脂可影響心肌細(xì)胞腺苷的合成以及各型腺苷受體的活性[19]。血管平滑肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞中都有腺苷受體的表達(dá)[20]。在DCM中A1受體可在心室肌細(xì)胞中表達(dá)，并可通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶發(fā)揮抑制β腎上腺素的正性肌力作用。同時(shí)A1還可以預(yù)防心肌缺血和再灌注損傷，該功能可能與A1抗腎上腺素能效應(yīng)以及三磷酸腺苷-依賴型鉀通道的激活有關(guān)[21]。Norton等[22]的研究顯示，A2A受體在小鼠心肌細(xì)胞中也有表達(dá)，且能拮抗A1受體抗腎上腺素能效應(yīng)；從原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)中可觀察到，激活A(yù)3受體可抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的cAMP合成，然后通過(guò)依賴型蛋白激酶C通道來(lái)保護(hù)心肌細(xì)胞耐受缺氧損傷。

糖尿病心肌纖維化的主要病理特點(diǎn)是膠原纖維和蛋白過(guò)度沉積，心?、裥秃廷蛐湍z原蛋白比例失衡、心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。腺苷A2B受體是心臟成纖維細(xì)胞中最豐富的腺苷受體，在心肌纖維化中起重要作用，A2A受體刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型膠原，并下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9、2、14來(lái)參與膠原分解[23]。高糖和高胰島素環(huán)境可以增加A1和A2受體表達(dá)，但對(duì)A3受體無(wú)影響[24]。Phosri等[25]的研究證實(shí)內(nèi)源性和外源性腺嘌呤的抗纖維作用是通過(guò)A2B受體介導(dǎo)的，其通過(guò)cAMP直接激活交換蛋白通路和cAMP通路的方式激活A(yù)2B受體，繼而抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)膠原合成及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的合成。

DCM從糖尿病發(fā)展到心臟并發(fā)癥的一系列過(guò)程中，機(jī)體一直伴隨著不同程度的氧化應(yīng)激、缺血損傷以及微血管病變，而增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和遷移可以緩解這種缺血缺氧損傷[26]。Rolland-Turner等[27]發(fā)現(xiàn)腺苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)多種趨化因子和趨化因子受體(特別是趨化因子受體-4)的表達(dá)來(lái)增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移能力，其中A2A受體參與了內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員和血管生成，而內(nèi)皮祖細(xì)胞有改善心臟血管的再通及促進(jìn)新生血管生成的作用。因此，腺苷可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞從而改善DCM的缺血缺氧損傷和微血管病變。

腺苷可以協(xié)同血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)小動(dòng)脈收縮，其機(jī)制可能與激活磷脂酶C和磷酸化p38 MAPK有關(guān)，也可能與肌球蛋白輕鏈調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣敏感性的改變有關(guān)[28]。Gao等[29]證實(shí)A1受體信號(hào)可參與調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ和腺苷的相互作用，且這種調(diào)節(jié)可以通過(guò)磷酸化p38 MAPK和作用于肌球蛋白輕鏈的受體來(lái)強(qiáng)化。腺苷A2B受體-cAMP -蛋白激酶A軸可通過(guò)阻斷多種信號(hào)通路(包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、蛋白激酶B、S期激酶相關(guān)蛋白通路)來(lái)抑制人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖[30]。腺苷通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)攝取腺苷本身或腺苷受體來(lái)調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路，腺苷本身可發(fā)揮增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路的作用，而腺苷受體則抑制腺苷對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路的激活，所以細(xì)胞內(nèi)腺苷介導(dǎo)的效應(yīng)與腺苷受體介導(dǎo)的效應(yīng)之間的平衡決定了腺苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路活性的凈效應(yīng)，從而影響平滑肌細(xì)胞的活性及炎癥反應(yīng)，例如對(duì)A1和A2A受體進(jìn)行調(diào)節(jié)就可降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路的活性[31]。

4 腺苷在DCM病理生理發(fā)展中的作用

隨著DCM病程發(fā)展，心肌會(huì)逐漸肥大、纖維化、缺血缺氧損傷、重構(gòu)，最后發(fā)展為心衰而進(jìn)入疾病晚期[3]。心肌組織中，β-腎上腺素能受體主要與細(xì)胞內(nèi)的G蛋白偶聯(lián)，從而激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生第二信使cAMP，但cAMP通路的持續(xù)激活可促進(jìn)心肌肥厚和纖維化(即心肌重塑)，從而導(dǎo)致心臟疾病[32]。細(xì)胞外cAMP卻有助于抑制β-腎上腺素能受體-cAMP信號(hào)通路的持續(xù)激活，這種抑制作用的機(jī)制可能與cAMP的代謝產(chǎn)物腺苷激活A(yù)1腺苷受體，減少了心肌細(xì)胞cAMP的生成，同時(shí)A2腺苷受體的激活向心臟成纖維細(xì)胞傳遞抗纖維化信號(hào)有關(guān)[33]。腺苷還具有上調(diào)一氧化氮的血管舒張作用，其機(jī)制是腺苷活化A2A受體從而增加cAMP/蛋白激酶A /蛋白激酶C的表達(dá)，這些酶類的增多又使內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)和活性升高，以及一氧化氮合酶下游的一氧化氮水平升高，相應(yīng)的P44/42 MAPK通路被激活，從而發(fā)揮舒張血管的功能[34-35]。腺苷還可以與A2A受體結(jié)合而調(diào)節(jié)活性氧化因子的血管舒張作用[36]。當(dāng)心肌缺血時(shí)可釋放缺氧誘導(dǎo)因子1α和特異性蛋白-1，而缺氧誘導(dǎo)因子1α可誘導(dǎo)CD 73和A2B的釋放，特異性蛋白-1可誘導(dǎo)CD39釋放，當(dāng)周圍細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和心肌細(xì)胞在缺氧條件下釋放三磷酸腺苷時(shí)，CD39可將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為AMP，然后CD73將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。腺苷通過(guò)A2B受體發(fā)出抗缺血信號(hào)，使組織適應(yīng)缺血[37]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

腺苷及其受體介導(dǎo)的信號(hào)通路均與DCM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其可通過(guò)作用于腺苷自身及其受體來(lái)調(diào)控心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，從而影響心臟結(jié)構(gòu)和功能，抑制心肌肥大、心肌纖維化、心肌代謝失常等病理過(guò)程，最終對(duì)DCM的發(fā)生發(fā)展起到延緩和改善作用。因此，腺苷可能可以作為一種新的標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)用于DCM的診斷和治療。