根治性同步放化療前淋巴結清掃在局部晚期宮頸癌診療中的意義

楊潔，楊佳欣

宮頸癌是威脅女性健康的第四大腫瘤，尤其是中低收入國家，宮頸癌的負擔更重?；谌驅m頸癌的分布特點和治療水平，以往所用的國際婦產科聯盟 （InternationalFederation ofGynecology and Obstetrics，FIGO）宮頸癌分期主要依靠臨床查體。2018年10月FIGO對宮頸癌分期進行了修改，增加了影像學和病理學檢查[1]，其中一個重要的變化是將淋巴結轉移情況納入了分期，由于淋巴結轉移是宮頸癌預后不良的明確危險因素，將存在盆腔淋巴結轉移歸為ⅢC1，腹主動脈淋巴結轉移歸為ⅢC2期，淋巴結的評價方法包括影像學或手術病理。是否存在淋巴結轉移直接決定了治療方案，從而影響宮頸癌治療的效果。對于FIGO 2018分期的ⅠB3、ⅡA2期宮頸癌患者，由于腫瘤范圍大，宮旁受累和淋巴結轉移的可能性高，80%患者根治術后仍要補充放療，更推薦以根治性放化療作為首選治療，ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者的標準治療是根治性放化療，因此對于局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）患者，即FIGO 2018分期的ⅠB3～ⅣA期，根治性放化療是首選的重要治療手段。而影響根治性放化療預后的主要因素包括腫瘤的病理類型、腫瘤直徑以及淋巴結情況[2]。以往經驗提示，對于存在腹主動脈旁淋巴結轉移的患者，應當行擴大照射野的放療，而由于這種擴大范圍的放療不良反應大，應僅應用于有腹主動脈旁淋巴結轉移的患者[3]。另一方面，盆腔照射野內直徑2 cm以上或中央有壞死的淋巴結，通常放療的局部控制效果不理想。因此，在根治性放化療前進行手術評估腹主動脈旁淋巴結情況、切除盆腔增大的淋巴結，有助于分期及減瘤，判斷腫瘤播散的程度，從而進一步決定放療照射野及加強化療方案[4-6]，進行個體化治療。另外有研究表明，對于有腹主動脈旁淋巴結轉移的患者，手術切除淋巴結的患者預后更好[7]。因此有學者認為，對于巨塊型及LACC，在進行根治性放化療前先行手術切除盆腔及腹主動脈旁淋巴結進行分期，可能改善這些患者的預后。由于治療前淋巴結清掃屬于有創(chuàng)手術操作，雖然嚴重并發(fā)癥發(fā)生率不高，但仍然可能導致患者發(fā)生手術相關風險，并推遲放療開始的時間，目前也缺乏前瞻性的隨機對照研究證實手術分期可以改善患者的生存，因此該治療方式未得到廣泛認可?，F就治療前腹主動脈旁淋巴結清掃以及是否進行盆腔淋巴結清掃進行相關文獻復習，為進一步制定LACC治療方案提供方法和依據。

1 LACC盆腔及腹主動脈旁淋巴結轉移的特點及評估方法

宮頸癌的轉移途徑主要是局部侵犯和淋巴系統(tǒng)轉移。一項回顧性研究表明，ⅡB期腹主動脈旁淋巴結轉移可高達21%，Ⅲ期的轉移率達31%[8]。一篇綜述回顧了22篇關于治療前腹主動脈旁淋巴結清掃的病例系列報道，ⅠB～ⅣA期宮頸癌患者的腹主動脈旁淋巴結轉移率為19%（8%～24%）[9]?？傮w來說，隨著期別升高，腹主動脈旁淋巴結轉移率升高：ⅠB2期為11%，ⅡA期13%，ⅡB期16%，Ⅲ期29%，Ⅳ期36%。放療前準確評估淋巴結轉移的情況，尤其是腹主動脈旁淋巴結轉移，對后續(xù)是否采取擴大照射野和聯合治療手段具有重要的意義。

淋巴結轉移是影響預后最重要的因素之一。FIGO 2009分期ⅠB期和ⅡA期患者淋巴結陰性的5年生存率為95%，而存在淋巴結轉移者5年生存率降至78%[10]。存在淋巴結轉移患者的治療失敗率從Ⅱ期的25%升高到65%[5]，存在腹主動脈旁淋巴結轉移的患者預后明顯更差。因此FIGO 2018分期中將淋巴結轉移分作Ⅲ期，并對盆腔和腹主動脈旁淋巴結轉移加以區(qū)分，對于評估患者預后和采取更加積極的治療進行分流，期待改善此類患者的預后。

由于淋巴結轉移對預后有明顯的影響，根治性放化療前要進行腹主動脈旁淋巴結轉移的評估，根據是否轉移制定放化療的策略。最初是進行手術評估，比如1992—1997年進行的婦科腫瘤組（GOG）120臨床試驗入組患者必須進行手術評估明確無腹主動脈旁淋巴結轉移。1997年《JAMA》上發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述表明，電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學評估宮頸癌淋巴結轉移的效果并不亞于淋巴造影[11]，影像學評估不會引起手術并發(fā)癥，因此后來1997—2002年的GOG 165臨床試驗入組患者可以只采用影像學評估。在影像學方法的選擇方面，盆腔增強MRI對評估病灶大小的效果最優(yōu)，而正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）對發(fā)現直徑1 cm以上的淋巴結轉移準確率較高，假陰性率為4%～15%[12]，也作為FIGO 2018年分期影像學評估的推薦方法[1]。因此在FIGO 2018年分期中也指出，淋巴結評估可以使用影像學和手術病理評估，并需要進行標注。然而比較GOG 120和GOG 165研究結果發(fā)現，雖然GOG 165的研究患者接受放療劑量更高，放療完成時間縮短，但Ⅲ/Ⅳ期患者的預后明顯不如GOG 120的患者，最可能的原因就是影像學評估的假陰性使可能存在淋巴結轉移的患者被漏診。PET-CT對直徑5 mm以下的淋巴結轉移敏感度不高[13]，GOG 233的結果表明，PET-CT在發(fā)現腹腔淋巴結轉移方面的敏感度較低（50%），可能不能替代手術病理診斷[14]。

手術切除淋巴結也有減少腫瘤負荷的效果，對于直徑超過2 cm的盆腔淋巴結及存在中央壞死的淋巴結，根治性的盆腔放療劑量只能控制90%的盆腔淋巴結病灶，對于沒有遠處轉移的LACC患者，手術切除大塊的淋巴結可能讓一些局部晚期患者獲益。因此一些學者還是建議進行根治性放化療前的淋巴結清掃。另外，術中對增大的淋巴結區(qū)域可以減瘤并進行標記，利于其后進行適形調強放療，可以根據淋巴結轉移情況進行后續(xù)個體化的治療。而對于結核以及人類免疫缺陷病毒（HIV）高發(fā)區(qū)，影像學上增大的淋巴結可能并不一定是轉移，更建議手術或穿刺活檢評估是否存在腫瘤淋巴結轉移[4]?；仡櫺匝芯勘砻?，進行手術分期后，患者的治療計劃發(fā)生改變的比例達20%～40%[15-16]。因此有學者建議，對于LACC可以根據影像學表現進行腹主動脈旁淋巴結清掃，從而制定個體化的放化療計劃[5-6]。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的宮頸癌治療指南也將根治性放化療前淋巴結手術分期作為ⅠB2、ⅡA2、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA期（原FIGO 2009年分期）的一種治療方式，證據級別為ⅡB類。

2 淋巴結清掃的手術方式、范圍及安全性

目前文獻報道的手術方式包括開腹、腹腔鏡和機器人手術。入路有經腹膜，即平時常用的根治性子宮切除及淋巴結清掃的手術入路，或者是腹膜后入路，此種方式不經過腹腔，完全在腹膜后操作。開腹的經腹膜盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃是最早也是最基礎的淋巴結清掃，但是圍手術期的并發(fā)癥較多，尤其是術后粘連可能加重放療的胃腸道不良反應[17]。20世紀90年代開始，隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展和成熟，腹腔鏡淋巴結清掃的優(yōu)勢更加突出，手術時間短、并發(fā)癥少、術后恢復快等優(yōu)點促使婦科腫瘤醫(yī)生更傾向于微創(chuàng)的方式進行淋巴結清掃[18]。腹膜外淋巴結清掃的優(yōu)勢在于不經過腹腔，減少了腹膜的破壞，從而降低腹腔內播散的風險。一項系統(tǒng)性綜述比較了6個研究中腹腔鏡下經腹膜和腹膜后入路淋巴結清掃的相關特點，發(fā)現手術時間方面腹膜后入路略久，而出血量、輸血量、住院時間、圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率是基本相似的，而手術獲得的淋巴結數量差異無統(tǒng)計學意義[19]。隨著機器人手術的推廣，盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃也可在機器人手術下完成，視野清楚，手術可操縱性好，經腹膜和腹膜外入路均可進行，但是機器人腹膜外淋巴結清掃仍然有腹膜穿孔和淋巴水腫等并發(fā)癥[20]。

淋巴結清掃的范圍也根據診療意義的不同分為單純診斷意義的腹主動脈旁淋巴結清掃（exclusive para-aortic lymphadenectomy）以及全面的盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃（comprehensive pelvic and para-aortic lymphadenectomy）。但是關于兩種方式預后的研究較少，目前僅有一項回顧性隊列分析比較了僅做腹主動脈旁淋巴結清掃和全面清掃盆腔及腹主動脈淋巴結后再行根治性放化療的患者，中位隨訪時間33個月，2組3年復發(fā)率和死亡率差異無統(tǒng)計學意義，但是亞組分析顯示存在淋巴結轉移的患者全面清掃的復發(fā)率低于僅清掃腹主動脈旁淋巴結的患者[21]。目前的臨床觀點認為，腹主動脈旁淋巴結清掃的目的是為了制定放療計劃，盆腔淋巴結清掃的目的在于減瘤。由于放療對盆腔小淋巴結的控制效果較好，而手術清掃盆腔淋巴結的創(chuàng)傷較大，增加術后淋巴水腫的風險導致放療延遲，因此大部分婦科腫瘤中心傾向于只進行腹主動脈旁淋巴結分期，對于影像學或術中發(fā)現的盆腔內直徑2 cm以上的淋巴結才進行盆腔淋巴結清掃。

腹主動脈旁淋巴結清掃的高度通常分為腸系膜下動脈水平和腎靜脈下方水平[22]，但是關于宮頸癌清掃淋巴結的高度一直存在爭議，有不同的理論和學者認為應當清掃到腸系膜下動脈、右側生殖靜脈或左側腎靜脈水平。最近的研究表明，宮頸癌的淋巴結轉移是逐級的，很少發(fā)生跳躍轉移[23]，發(fā)生腸系膜下動脈水平至腎靜脈水平的淋巴結轉移非常少，為了減少手術并發(fā)癥，越來越多的術者傾向于清掃到腸系膜下動脈水平[24]。

目前文獻報道的手術并發(fā)癥發(fā)生率約為9%（4%～24%）[9]，主要并發(fā)癥為淋巴囊腫。開腹手術的并發(fā)癥較高，通常是在放療開始后出現腸道不良反應等并發(fā)癥?？傮w來說微創(chuàng)手術的嚴重并發(fā)癥較少，目前沒有Clavien-Dindo術后并發(fā)癥分級Ⅳ、Ⅴ級的報道[21,25]。但是隨著最近幾篇重要的宮頸癌微創(chuàng)手術的研究結果報道，對微創(chuàng)手術治療宮頸癌提出了質疑，有學者認為氣腹下CO2可能引起腫瘤細胞的播散[26-27]。目前缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床試驗研究結果，但病例報道未發(fā)現手術分期增加嚴重并發(fā)癥導致患者不能耐受根治性放化療[28]。

3 手術分期對放療和患者預后的影響

對于LACC患者進行手術分期的一個主要爭議是手術可能會推遲放療開始的時間。進行盆腔淋巴結清掃的患者，術后可能要等炎癥水腫期消退后再開始放療，這通常需要2周左右，是否可嘗試先行新輔助化療尚無相關研究結果，但是目前觀點認為，新輔助化療對于防止腫瘤微轉移及遠處轉移可能有一定的作用[29-30]。因此，淋巴結清掃術后、放療前的等待時間中是否行新輔助化療及其對預后的影響有待進一步研究證實。開腹手術患者開始放療后的胃腸道不良反應明顯增加，但在微創(chuàng)手術的患者中并沒有增加放療不良反應的報道[15]。目前研究總體認為，行腹腔鏡或機器人手術的患者恢復快，并發(fā)癥少，放療并發(fā)癥未進一步增多，是較為接受的手術分期方式。

關于手術分期對遠期預后影響的研究較少，缺乏證據級別高的研究結果。一些回顧性研究表明，對于存在腹主動脈旁淋巴結鏡下轉移的患者，手術分期可以幫助準確診斷，進行有選擇地擴大照射野，從而可能改善患者的生存。綜合GOG 85、GOG 120和GOG 165資料的回顧性研究表明，Ⅲ、Ⅳ期宮頸癌患者手術分期組的無進展生存期和總生存期優(yōu)于直接放療組[7,31]。另外一項臺灣的隨機對照試驗報道手術分期后患者預后較差因而提前終止了，但是該研究的樣本量小，每組只有約30個患者，該研究的放療也備受質疑[32]。一項德國的前瞻性多中心隨機對照研究共納入255例宮頸癌患者，研究顯示手術并未增加嚴重并發(fā)癥，且沒有明顯推遲放療的起始時間，而手術分期發(fā)現淋巴結轉移率高，33%的患者手術分期后更改治療方式，進行擴大照射野的根治性放化療，但該研究的預后結果還沒有達到研究終點，最后的生存終點的結果尚未公布[33]。

4 結語

綜上所述，LACC放化療前手術分期仍然存在爭議，目前缺乏預后相關的證據證實這種方式在不增并發(fā)癥和患者負擔的基礎上能夠更大程度地改善患者的預后。何種患者適用治療前手術分期也缺乏相關的研究。因此該種診斷和治療方式需要經過更進一步的臨床研究進行考量。