放射性藥物聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀

劉康其 周海中

揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇省蘇北人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 225001

很多惡性腫瘤發(fā)展到晚期都會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[1-2]，腫瘤骨轉(zhuǎn)移往往會引起骨骼相關(guān)事件（skeletalrelated events,SREs），進而嚴重影響患者的生活質(zhì)量。SREs包括：①疼痛（50%～90%）；②病理性骨折（5%～40%）；③高鈣血癥（10%～20%）；④脊柱不穩(wěn)和脊髓、神經(jīng)根壓迫癥狀（＜10%）；⑤骨髓抑制（＜10%）。乳腺癌、前列腺癌以及非小細胞肺癌常以骨轉(zhuǎn)移為首顯癥狀，到了晚期其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別是80%、70%以上、24%～40%[3-5]。腫瘤骨轉(zhuǎn)移目前尚無標準的規(guī)范化治療方案，往往需要結(jié)合多種治療方法進行綜合治療。雙膦酸鹽類藥物和放射性藥物是治療多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的常用藥物，對于兩者的應(yīng)用，目前較為普遍的還是單藥治療。對于兩者聯(lián)合用藥的顧慮主要是擔心兩者會對彼此的療效產(chǎn)生不利影響。尤其是擔心雙膦酸鹽類藥物會影響放射性藥物的吸收[6-8]。

1 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物能特異地與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，在破骨細胞進行骨吸收活動時被破骨細胞攝取，有抑制破骨細胞活性的作用[9-10]。除了抑制破骨細胞活性外，雙膦酸鹽類藥物還有抗腫瘤血管生成、抑制癌細胞侵犯骨組織以及免疫調(diào)節(jié)等作用[11-12]。經(jīng)過多年的發(fā)展，目前已有三代雙膦酸鹽類藥物，其中以第三代的唑來膦酸鈉在腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方面應(yīng)用最為廣泛[13-14]。唑來膦酸鈉在具有前兩代雙膦酸鹽類藥物作用的同時，還可以通過抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制癌細胞的生長因子聚集等途徑抑制腫瘤對骨骼的破壞[4,15]。眾多研究表明唑來膦酸鈉可以減少SREs的發(fā)生，推遲SREs出現(xiàn)的時間并有效緩解骨痛[16-18]。在Saad等[17]的一項為期兩年的隨機臨床實驗中，唑來膦酸鈉組和對照組發(fā)生至少一種SRE的概率分別是38%和49%，第1次發(fā)生SRE的中位時間分別是488 d和321 d；與對照組相比，唑來膦酸鈉組可以使SREs的發(fā)生率降低36%。帕米膦酸二鈉作為二代雙膦酸鹽類藥物，其減少病理性骨折以及骨髓壓迫的效果和唑來膦酸鈉類似，但是在治療高鈣血癥方面的效果不如唑來膦酸鈉[19]。

2 放射性藥物

放射性藥物用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移已有20多年歷史[15]，目前臨床應(yīng)用較為廣泛的放射性藥物是89SrCl2和153Sm-乙二胺四甲撐磷酸鹽（ethylene diamine tetramethylene phosphonate，EDTMP）。骨轉(zhuǎn)移部位骨代謝活躍且89SrCl2和153Sm-EDTMP都可以通過與鈣元素相同的代謝路徑到達骨組織，因此二者可以選擇性地聚集于骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位，直接殺傷癌細胞[3,15,19]。89Sr是一種發(fā)射純 β 射線的放射性核素，其射線最大能量為1.492 MeV，物理半衰期50.5 d。89Sr發(fā)射的β射線的平均軟組織射程為2.4 mm，在臨床應(yīng)用中可以避免對患者家屬以及醫(yī)務(wù)人員造成輻射損傷，縮短住院時間。89SrCl2可以使60%～90%腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛得到緩解，完全緩解率可達5%～20%，尤其對前列腺癌、乳腺癌以及肺癌患者療效較好[20]。153Sm的物理性質(zhì)和生物學(xué)特性也很適合用于骨轉(zhuǎn)移的治療，153Sm半衰期 46.3 h，可以發(fā)射 β 射線（223 KeV）和 γ射線（103 KeV）。153Sm-EDTMP 可以使 60%～85% 的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛得到緩解[20]，同時其發(fā)射的γ射線可以用于顯像。223RaCl2是另一種很有前景的放射性藥物，其發(fā)射的α射線有比β射線高得多的線性能量傳遞，可以在很短的距離內(nèi)釋放大量的能量，在組織內(nèi)的射程僅有不到100 μm，相當于2～10個細胞的效果范圍[21]。目前的Ⅲ期臨床試驗表明其可以延緩SREs出現(xiàn)的時間，并且可以延長總生存時間（overall survival,OS），而89SrCl2和153Sm-EDTMP對OS都沒有影響[22-23]。

3 雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合放射性藥物治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移

3.1 89SrCl2 聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物

對于雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合89SrCl2治療骨腫瘤，多數(shù)研究者都認為雙膦酸鹽類藥物可以促進89SrCl2的攝取[4,18]，這要得益于雙膦酸鹽類藥物抑制破骨細胞活動可能在一定程度上增加了成骨細胞的活性。郭佳和宋文忠[24]對1196例患者從多個方面對藥物的療效進行Meta分析，研究結(jié)果顯示89SrCl2聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療腫瘤多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者，能更有效地鎮(zhèn)痛、提高患者生活質(zhì)量和減少或縮小骨轉(zhuǎn)移灶。

Storto等[18]對49例患有乳腺癌和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移患者進行了隨機對照試驗：將患者分為3組，第1組采用聯(lián)合唑來膦酸鈉與89SrCl2治療，第2組單用89SrCl2治療，第3組單用唑來膦酸鈉治療。該研究采用視覺模擬評分法（visual analogue scale,VAS）來評價療效，3個組VAS降低1分以上的患者分別占96%、84%、72%，降低4分以上的分別占68%、15%、9%。Yamada等[4]的研究中，16例使用89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸鈉治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛緩解率為88%。李寧等[25]的研究得出聯(lián)合治療的骨痛緩解率為88%，單用89SrCl2或唑來膦酸的骨痛緩解率分別為79.2%、72%。白永利等[26]的研究得出聯(lián)合治療的骨痛緩解率為87.5%，單用89SrCl2和唑來膦酸的骨痛緩解率分別為77.42%、75%。Wang等[3]對180例非小細胞肺癌患者進行了隨機對照實驗，并進行了為期兩年的隨訪。該研究將患者分為4組，分別為聯(lián)合用藥組、唑來膦酸鈉組、89SrCl2組以及對照組。4個組第1次出現(xiàn)SREs的時間（月）分別是15、12、9、8個月，OS（月）分別是：17、16、12、12個月。聯(lián)合用藥組第1次出現(xiàn)SREs的時間與另外3組有明顯差異，但OS與單用唑來磷酸鈉無明顯差異。同年，李梅和王火強[27]研究了聯(lián)合89SrCl2和伊班膦酸鈉對肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效（90例患者，分為89SrCl2組、伊班膦酸鈉組以及聯(lián)合治療組，每組30例），聯(lián)合治療組的生活質(zhì)量改善情況（采用Karnofsky功能狀態(tài)評分標準）以及骨痛治療效果都優(yōu)于單獨用藥，3組Karnofsky功能狀態(tài)穩(wěn)定或提高率分別為73.3%、70.3%、93.3%；骨痛治療有效率分別為63.3%、56.7%、86.7%。

3.2 153Sm-EDTMP 聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物

153Sm-EDTMP聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移的研究主要集中在雙膦酸鹽類藥物是否會影響153Sm-EDTMP的吸收。有學(xué)者認為由于153Sm-EDTMP和雙膦酸鹽類藥物都會沉積于羥基磷灰石晶體表面，在聯(lián)合應(yīng)用時存在競爭[28]。然而，更多的研究表明聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物和153Sm-EDTMP不會影響153Sm-EDTMP 的攝取[8,29]。

Marcus等[8]比較聯(lián)合使用帕米膦酸二鈉和153Sm-EDTMP的患者注射帕米膦酸二鈉后各時間點ROI放射性計數(shù)與注射帕米膦酸二鈉前放射性計數(shù)的比值，發(fā)現(xiàn)注射帕米膦酸二鈉后4 d內(nèi)不同時間點這一比值的平均值為1.005±0.097，由此得出帕米膦酸二鈉并不會引起153Sm-EDTMP攝取減少。注射帕米膦酸二鈉后29 d內(nèi)的數(shù)據(jù)同樣支持這一結(jié)論。Lam等[30]的研究則是通過分析尿中的153Sm-EDTMP以及骨顯像結(jié)果探究唑來膦酸鈉是否會影響153Sm-EDTMP的攝取。他們對患者的尿液進行分析，唑來膦酸鈉治療后再注射153Sm-EDTMP患者尿液中的153Sm-EDTMP計數(shù)為未使用唑來膦酸鈉治療情況下的（98.4±11.6）%。骨顯像的結(jié)果也證明骨轉(zhuǎn)移與正常骨組織放射性攝取比值以及腎臟、肝臟的放射性攝取在使用唑來膦酸鈉前后都沒有明顯差異。Waldert等[29]回顧性地研究了聯(lián)合153Sm-EDTMP和唑來膦酸鈉治療的40例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，通過分析不同時間骨轉(zhuǎn)移部位的放射性攝取也得出唑來膦酸鈉不會影響153Sm-EDTMP攝取的結(jié)論。

目前關(guān)于153Sm-EDTMP聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移的研究主要集中在雙膦酸鹽類藥物是否會影響153Sm-EDTMP的吸收上，關(guān)于聯(lián)合用藥療效的研究比較少。Lam等[30]報道了1例使用153Sm-EDTMP聯(lián)合唑來膦酸鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的病例，在治療2周后患者骨痛全部消失，全身骨顯像顯示所有轉(zhuǎn)移灶較治療前明顯縮小，且沒有新發(fā)病灶。

3.3 223RaCl2 聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物

223RaCl2于2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市用于治療有骨轉(zhuǎn)移癥狀但無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者，目前關(guān)于223RaCl2尤其是223RaCl2聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療的研究數(shù)量很少。有學(xué)者用乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型研究223RaCl2聯(lián)合唑來磷酸鈉或阿霉素治療的療效，實驗結(jié)果得出單用223RaCl2或聯(lián)合用藥都可以延長小鼠生存時間，但是聯(lián)合用藥與單用223RaCl2之間并沒有發(fā)現(xiàn)明顯差別[31]。鑒于223RaCl2良好的臨床應(yīng)用前景，223RaCl2聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物的療效仍需要有大量的研究來進行評價。

3.4 聯(lián)合用藥時間及不良反應(yīng)

放射性藥物與雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合治療的療效已被多項研究證實優(yōu)于單藥治療[3-4]，但在聯(lián)合用藥時兩藥的用藥間隔以及療程等問題目前并沒有定論，各研究采用的方法也不盡相同。Rasulova等[32]對聯(lián)合治療時153Sm-EDTMP和唑來膦酸鈉的給藥時間進行了研究。該研究將93例患者分為3組，第 1組（39例）在唑來膦酸鈉給藥 7 d后注射153Sm-EDTMP，第2組（32例）在唑來膦酸鈉給藥48～72 h 后注射153Sm-EDTMP，第 3組（22 例）在唑來膦酸鈉給藥7 d前注射153Sm-EDTMP。經(jīng)過治療，各組骨痛緩解（采用VAS進行疼痛評價）分別出現(xiàn)在（10.4±3.1）、（3.1±1.1）、（22±5.1）d，VAS評分第2組與另外兩組也有顯著差異，第2組的緩解骨痛效果更好。由此該研究得出了第2組的給藥方案優(yōu)于另外兩組的結(jié)論，但是最佳給藥方案還需更多研究進一步證實。

在不良反應(yīng)方面，放射性藥物聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療的骨髓抑制發(fā)生率較單用放射性藥物有所升高，但并沒有研究表明聯(lián)合用藥的骨髓抑制與單用放射性藥物有統(tǒng)計學(xué)差異[3,18-19]。在目前的研究中，出現(xiàn)骨髓抑制的患者最終血象都可以恢復(fù)到正常水平，尚未發(fā)現(xiàn)有因為骨髓抑制而需要輸注血小板的案例。

綜上所述，放射性藥物聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移是比單獨用藥療效更好的治療方案，其骨髓抑制與單用放射性藥物也無明顯差異。聯(lián)合用藥可以減少SREs的發(fā)生，減輕疼痛，減少或縮小骨轉(zhuǎn)移灶，改善患者生活質(zhì)量。但是對于聯(lián)合用藥的具體方案目前并沒有明確的標準，仍需要有更多的研究來探索最優(yōu)用藥方案。