碳離子束治療腫瘤的研究進(jìn)展△

張俸萁，王琳，李甸源，李國(guó)文

1鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，鄭州 450000

2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療二科，鄭州 450000

腫瘤是影響人類(lèi)健康的主要?dú)⑹种弧８鶕?jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）統(tǒng)計(jì)，腫瘤的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)[1]。重離子泛指原子序數(shù)大于2且被電離的粒子，這種帶電粒子經(jīng)加速后，能量在射程的末端沉積形成Bragg峰，傳能線密度（linear energy transfer，LET）較高，可獲得理想的物理劑量分布和生物學(xué)效應(yīng)，為難治性腫瘤和抗放射線腫瘤提供了一種全新的治療手段。碳離子束是用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域較廣泛的重離子束，由于在臨床應(yīng)用中效果顯著，被譽(yù)為目前較理想的腫瘤放射用射線[2]。本文旨在總結(jié)目前碳離子放射治療（carbon ion radiotherapy，CIRT）的臨床研究，探討CIRT治療腫瘤的有效性與安全性。

1 碳離子束的優(yōu)勢(shì)

放療的目的是殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，最大程度地減少正常組織和危及器官的損傷。傳統(tǒng)放療主要通過(guò)光子（X射線和γ射線）的電離輻射作用殺傷腫瘤，但是由于兆伏級(jí)光子線在患者體內(nèi)劑量沉積，從而不可避免地使腫瘤周?chē)＝M織受到損傷[3]。而碳離子束憑其優(yōu)越的物理學(xué)特性和生物學(xué)特性，使其束流的劑量適行分布于腫瘤區(qū)域，破壞腫瘤DNA雙鏈，細(xì)胞殺傷效果明顯，并大幅減少對(duì)正常組織和危及器官的損傷，有效性與安全性顯著提高，成為腫瘤放療界的熱門(mén)話題。

1.1 物理學(xué)特性

①碳離子束進(jìn)入人體組織后劑量曲線在淺層部位緩慢上升，形成低劑量的坪區(qū)，在達(dá)到一定深度后動(dòng)能在極短時(shí)間內(nèi)消耗，能量呈爆發(fā)式釋放形成一個(gè)電離密度高的峰，即Bragg峰。能量在峰區(qū)范圍內(nèi)沉積顯著，在峰區(qū)之后消耗殆盡。碳離子束可通過(guò)微型脊形過(guò)濾器[4]將尖銳的單能Bragg峰展寬為峰區(qū)近似高斯分布的微小展寬峰，進(jìn)而疊加成展寬 Bragg峰（spread-out Bragg peak，SOBP）以覆蓋腫瘤靶區(qū)的縱向范圍，重離子束的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（relative biological effectiveness，RBE）在SOBP范圍內(nèi)可保持相對(duì)不變[5]。②碳離子本身質(zhì)量大，慣性大，在前進(jìn)時(shí)的橫向散射明顯小于光子，所以碳離子治療的劑量分布在橫向分布邊緣清晰。同時(shí)可以通過(guò)橫向的磁力控制帶電粒子在橫向上偏轉(zhuǎn)，將碳離子束局限在腫瘤部位，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)避免正常組織細(xì)胞的損傷。③碳離子與人體組織相互作用能發(fā)射正電子，利用正電子斷層掃描裝置能夠直接監(jiān)測(cè)重離子的行程軌跡和末端終止位置以及分布情況[6]。碳離子束優(yōu)越的物理學(xué)特性有助于把離子束精確地契合在靶區(qū)內(nèi)，在立體空間上與腫瘤形狀保持一致。在保證靶區(qū)劑量的同時(shí)，最大程度保證正常組織的安全，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療。

1.2 生物學(xué)特性

①光子射線屬于低LET射線，低LET射線對(duì)腫瘤造成亞致死性DNA損傷，這種損傷往往會(huì)被修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。碳離子束屬于高LET射線，粒子能量能有效傳遞給細(xì)胞。同時(shí)碳離子束在Bragg峰區(qū)的RBE為坪區(qū)的2～3倍[7]。峰區(qū)的碳離子束直接作用于DNA雙鏈，導(dǎo)致以雙鏈破壞為主的DNA團(tuán)簇?fù)p傷[8]。這種致死性DNA損傷難以被修復(fù)。②惡性腫瘤細(xì)胞密集，耗氧量大，腫瘤中心部位多含乏氧細(xì)胞。光子射線氧增強(qiáng)比（oxygen enhancement ratio，OER）較高，受細(xì)胞含氧量影響較大。而碳離子束以直接作用為主，OER較低，能高效殺死乏氧細(xì)胞。③處于G0/S期的細(xì)胞處于DNA合成階段，有絲分裂終止，對(duì)光子射線不敏感。而碳離子束直接作用于DNA雙鏈，對(duì)G0/S期細(xì)胞殺傷作用明顯，不受細(xì)胞周期與生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的影響。

2 碳離子束在腫瘤治療中的應(yīng)用

碳離子束對(duì)于部位復(fù)雜、常規(guī)放療不敏感的腫瘤治療效果顯著，并且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低[9]。Qin等[10]用相同劑量的X射線和碳離子束照射C57BL/6J荷瘤小鼠。接受CIRT的小鼠平均存活時(shí)間延長(zhǎng)且腫瘤體積顯著減少；促凋亡因子和細(xì)胞色素C的表達(dá)上調(diào)；凋亡抑制因子B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)下調(diào)。這為碳離子束促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制其增殖以及提高臨床效果提供了理論依據(jù)。

2.1 頭頸部腫瘤

日本碳離子放射腫瘤學(xué)研究組（Japan Carbonion Radiation Oncology Study Group，J-CROS）報(bào)道了2003—2014年的289例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為頭頸部腺樣囊性癌的病例[11]，放療平均總劑量為64 GyE（55.2～70.4 GyE），平均隨訪時(shí)間為30個(gè)月（2～118個(gè)月）。結(jié)果顯示，5年總生存率（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）以及局部控制率（local control，LC）分別為74%、44%和68%，結(jié)果證實(shí)碳離子束治療頭頸部腺樣囊性癌有效。

放療是鼻咽癌的首選治療手段。Kong等[12]和孔琳等[13]的研究對(duì)比了CIRT與X射線調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated X-ray therapy，IMXT）治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的近期不良反應(yīng)。其中CIRT處方劑量為50～60 GyE（每次2.0～2.5 GyE），IMXT處方劑量為56～66 GyE（每次2.0～2.1 GyE），結(jié)果顯示，CIRT的近期不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于IMXT。Hu等[14]對(duì)75例復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者采用CIRT治療，劑量為50～66 GyE（每次2.0～3.0 GyE），中位隨訪時(shí)間為15.4個(gè)月，患者1年OS為98.1%，PFS為82.2%，局部無(wú)進(jìn)展生存率為86.6%，結(jié)果提示CIRT可提高鼻咽癌患者生存率，并且顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.2 胸部腫瘤

同步放化療是目前治療不可手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的主要手段，但很多患者不能耐受同步放化療。CIRT可以顯著降低NSCLC患者周?chē)谓M織、脊髓以及食管等正常組織的劑量，減少正常組織損傷。日本放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了CIRT對(duì)Ⅰ期NSCLC的療效，該試驗(yàn)對(duì)2003—2012年218例NSCLC患者進(jìn)行劑量梯度遞增試驗(yàn)，總劑量從28 GyE遞增至50 GyE，平均隨訪時(shí)間為57.8個(gè)月，劑量＜30 GyE患者的5年總生存率為49.4%，LC為72.7%，劑量為48～50 GyE患者的5年LC為95.0%，OS為69.2%，F(xiàn)PS為60.0%[15]。結(jié)果表明，隨著碳離子束劑量的增加，LC與OS提高，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

2.3 消化系統(tǒng)腫瘤

胰腺癌惡性程度高，往往預(yù)后較差。同步放化療是治療局部晚期胰腺癌的主要手段。J-CROS的一項(xiàng)多中心回顧性研究納入了72例病理證實(shí)為局部晚期的胰腺癌患者，總劑量為52.8～55.2 GyE/12次，其中56例接受同步放化療，結(jié)果顯示1年、2年OS分別為73%和46%，中位生存時(shí)間為21.5個(gè)月；其中19例患者出現(xiàn)急性3～4級(jí)血液不良反應(yīng)[16]。Houweling等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，CIRT的臨床靶區(qū)比IMXC減少10%，可降低對(duì)正常器官的損傷。Combs等[18]研究結(jié)果表明，CIRT聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌效果優(yōu)于傳統(tǒng)放療，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

肝細(xì)胞肝癌對(duì)常規(guī)放療的敏感性較差。Kasuya等[19]的兩項(xiàng)同步前瞻性研究對(duì)68例肝細(xì)胞肝癌患者進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期劑量梯度遞增和低分割試驗(yàn)，綜合分析CIRT治療肝細(xì)胞肝癌的有效性和安全性，研究最佳治療劑量。試驗(yàn)初步認(rèn)定52.8 GyE/4次為碳離子束治療肝細(xì)胞肝癌既安全又有效的短程治療方式，患者1、3、5年LC分別為94.7%、91.4%、90.0%，1、3、5年OS分別為90.3%、50.0%、25.0%。Imada等[20]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果。該研究同時(shí)指出腫瘤距離肝門(mén)＞2 cm的患者預(yù)后較好，5年LC、OS分別為95.7%、87.8%；腫瘤距離肝門(mén)≤2 cm的患者預(yù)后較差，5年LC、OS分別為34.8%、22.2%。結(jié)果提示腫瘤與肝門(mén)的距離可能是影響預(yù)后的重要因素。

Yamada等[21]的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期劑量梯度遞增臨床試驗(yàn)研究了CIRT治療186例局部復(fù)發(fā)直腸癌患者的療效，總劑量為67.2～73.6 GyE/16次/4周。第二階段試驗(yàn)結(jié)果顯示總劑量為73.6 GyE患者的5年LC和OS分別為88%和59%，未發(fā)現(xiàn)＞3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生。一項(xiàng)多中心研究分別給予患者單純CIRT治療和常規(guī)同步放化療，結(jié)果顯示，單純CIRT治療和常規(guī)同步放化療的2年OS分別為85%和55%[22]。

2.4 其他腫瘤

前列腺癌：NIRS對(duì)271例前列腺癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期劑量梯度遞增大分割臨床試驗(yàn)，研究CIRT治療前列腺癌的療效，試驗(yàn)初步確定57.6 GyE/16次和63.0 GyE/20次治療計(jì)劃的有效性及安全性較高[23]。截至2011年7月，共有1384例患者被納入了這項(xiàng)臨床研究，隨訪結(jié)果顯示，5年OS和LC分別為95.3%和98.3%，63例患者復(fù)發(fā)。J-CROS的另一項(xiàng)多中心前瞻性研究中報(bào)道了2157例接受CIRT治療的前列腺癌患者，低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)組患者分別為263例（12%）、679例（31%）和1215例（56%），5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為92%、89%和92%，10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為77%、70%和79%，相對(duì)于常規(guī)IMRT效果更明顯[24]。此外，對(duì)輻射不良反應(yīng)的分析表明，急性不良反應(yīng)發(fā)生率低。結(jié)果顯示，CIRT較其他方法治療前列腺癌更有利，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)患者中效果顯著。

脊索瘤：頭顱底脊索瘤解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)困難，且對(duì)常規(guī)放療與化療不敏感。但是CIRT可以充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，效果顯著。Schulz-Ertner等[25]報(bào)道了96例顱底脊索瘤患者，照射劑量為60～70 GyE/20次/3周，平均隨訪時(shí)間為31個(gè)月（3～91個(gè)月），3年、5年OS分別為91.8%和88.5%。骶尾部脊索瘤對(duì)常規(guī)放化療不敏感，對(duì)于不能手術(shù)切除的軟組織肉瘤進(jìn)行CIRT效果顯著。Imai等[26]對(duì)188例不能手術(shù)切除的脊索瘤患者進(jìn)行了CIRT治療，結(jié)果顯示，5年 LC、OS、PFS分別為 77.2%、81.1%和50.3%，其中2例患者發(fā)生嚴(yán)重的皮膚或軟組織不良反應(yīng)，41例患者局部復(fù)發(fā)，97%的患者可下地活動(dòng)。Nishida等[27]的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了手術(shù)與CIRT治療骶骨脊索瘤的臨床結(jié)果，結(jié)果顯示，CIRT可以提高LC并保留泌尿系統(tǒng)和直腸的功能，在保證LC和生存率的同時(shí)保持了患者下地活動(dòng)能力，提高患者生活質(zhì)量。

2.5 碳離子束治療腫瘤的不良反應(yīng)

根據(jù)多中心研究報(bào)道顯示，多數(shù)患者對(duì)CIRT的耐受性良好，其主要的急性不良反應(yīng)是色素沉著、脫發(fā)、口干、尿頻、尿急，主要血液不良反應(yīng)為白細(xì)胞與血小板減少，不排除與放療前化療相關(guān)的可能，可好轉(zhuǎn)。長(zhǎng)期不良反應(yīng)主要為皮膚損傷與肺纖維化等[28]。

3 碳離子束治療面臨的挑戰(zhàn)

由于碳離子的RBE較高，對(duì)細(xì)胞的殺傷作用明顯，所以精準(zhǔn)定位至關(guān)重要；光子大分割治療的修復(fù)、再分布、再氧合、再增殖（4R）理論并不完全適用于碳離子束治療[29]，不能生搬硬套，需要在光子放療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以改進(jìn)；在碳離子束分裂過(guò)程中質(zhì)量比較輕的碳離子射程更長(zhǎng)，導(dǎo)致峰區(qū)之后會(huì)有一個(gè)小尾巴可能會(huì)產(chǎn)生遠(yuǎn)后效應(yīng)，目前對(duì)生物體遠(yuǎn)后效應(yīng)的研究還很少，可能存在誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。聶晶等[32]研究發(fā)現(xiàn)氧離子束比碳離子束的核碎片產(chǎn)生更少、側(cè)向散射更小，OER更小，氧離子束未來(lái)有可能成為重離子治療腫瘤的最佳束流。

4 小結(jié)

CIRT具有優(yōu)越的物理學(xué)特性和生物學(xué)特性，與手術(shù)、化療聯(lián)合可以在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。2018年11月中國(guó)首臺(tái)國(guó)產(chǎn)碳離子加速器進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，這對(duì)中國(guó)CIRT的發(fā)展有重要意義。目前CIRT仍需多方位、寬領(lǐng)域的觀察和研究，以制訂適用于國(guó)內(nèi)的個(gè)體化方案。