馮曉,孟慶威
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,哈爾濱1500810
肺癌的發(fā)病率居中國惡性腫瘤首位,且其病死率也較高,是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的最主要的原因。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的85%,而顱腦是NSCLC較常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一,其中約10%的NSCLC患者在首次確診時(shí)便被發(fā)現(xiàn)伴有肺癌腦轉(zhuǎn)移[1-2],30%~50%的NSCLC患者在病程中發(fā)生肺癌腦轉(zhuǎn)移[1,3-5]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差,中位總生存期(overall survival,OS)僅為1個(gè)月,接受糖皮質(zhì)激素治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS為2個(gè)月,接受全腦放射治療(whole brain radiation therapy,WBRT)的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS為2~5個(gè)月[6-7]。肺癌腦轉(zhuǎn)移可以在實(shí)質(zhì)和腦膜中形成。侵入腦實(shí)質(zhì)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞必須通過血腦屏障(blood brain barrier,BBB)。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差的原因一直備受關(guān)注,不少學(xué)者把其歸因于BBB使得藥物滲透率低而達(dá)不到治療效果。因此,本文就BBB與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系作一綜述,旨在發(fā)現(xiàn)NSCLC腦轉(zhuǎn)移中BBB指導(dǎo)臨床治療方式的潛在價(jià)值。
BBB是血液與腦、脊髓的神經(jīng)細(xì)胞之間的一種選擇性屏障,這種屏障通過緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞以及周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞末端分布在腦微血管中。BBB因其獨(dú)特的緊密連接而成為選擇性屏障,該屏障缺乏開孔且細(xì)胞胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用較弱,從而有效阻止了大分子通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。一般情況下,BBB具備機(jī)械性屏障和酶屏障,不僅可以阻止大分子的水溶性、解離型物質(zhì)進(jìn)入腦組織,而且還可以限制脂溶性藥物穿透BBB[8],但其他理化性質(zhì)(如缺氧、感染等)也會(huì)影響腦滲透,使BBB的通透性增強(qiáng)。BBB由特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié),以使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)被輸送到大腦,同時(shí)排出潛在有害物質(zhì),從而保護(hù)腦組織免受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害。另外,腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有低表達(dá)的白細(xì)胞黏附分子,在生理狀態(tài)下其可以阻礙免疫細(xì)胞和免疫分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),并發(fā)揮一定的免疫監(jiān)視作用,從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定[9]。此外,BBB還可以表達(dá)高水平的藥物外排泵,如P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多藥耐藥蛋白等,它們能夠主動(dòng)地從腦組織中清除部分化療藥物[10]。因此,在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的同時(shí),BBB也阻礙了許多有價(jià)值的藥物進(jìn)入腦組織以發(fā)揮其抗腫瘤作用,這給NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。
王瑞林等[11]采用免疫組織化學(xué)法及電鏡觀察人腦轉(zhuǎn)移瘤組織標(biāo)本,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移組織缺乏BBB的基本結(jié)構(gòu)——神經(jīng)膠質(zhì)膜,且血管內(nèi)皮也非均一的緊密連接,由此得出腦轉(zhuǎn)移瘤組織不存在完整的BBB。陳紅等[12]采用免疫組織化學(xué)法、電鏡及磁共振成像3種方法觀察了人腦轉(zhuǎn)移瘤組織標(biāo)本,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的BBB緊密連接已經(jīng)被破壞。陳愉生等[13]首先將一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞經(jīng)左心室注入BALB/c裸鼠建立肺癌腦轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,隨后采用蘇木素-伊紅(hematoxylin and eosin,HE)染色法對(duì)腦組織進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示可以觀察到不同大小的多個(gè)肺癌腦轉(zhuǎn)移灶,然后通過硝酸鑭(正常情況下無法通過BBB)示蹤電鏡技術(shù)觀察肺癌腦轉(zhuǎn)移形成過程中BBB超微結(jié)構(gòu)的變化情況,彌散分布在腦組織中的鑭顆粒說明了模型中BBB結(jié)構(gòu)的不完整性,由此推測肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生伴隨著BBB結(jié)構(gòu)的破壞。
相關(guān)研究結(jié)果顯示,當(dāng)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤直徑超過1~2 mm時(shí),BBB便會(huì)在結(jié)構(gòu)和功能上受到損害,隨著腦轉(zhuǎn)移瘤的增長,BBB的完整性遭到了不同程度的破壞,而BBB的破壞可能是不均勻的,BBB至少在腫瘤的某些部位可能保持完整[14-15]。因此,對(duì)于一些微小腦轉(zhuǎn)移瘤,BBB是否破壞對(duì)于臨床治療具有非常重要的意義。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,由于BBB的限制作用,多數(shù)化療藥物無法進(jìn)入BBB,而進(jìn)入BBB的部分藥物也無法達(dá)到有效濃度,因此單獨(dú)采用化療對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果較差[16-17]。然而,已有研究報(bào)道,鉑類化療方案治療腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率高達(dá)30%~40%,與顱外轉(zhuǎn)移灶的治療效果相似[18-19],與之類似的相關(guān)臨床研究應(yīng)用含紫杉醇化療方案一線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,結(jié)果顯示顱內(nèi)病灶的治療有效率為20%~30%,并且與顱外病灶的療效一致[20-21]。Besse等[22]的一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性非對(duì)照研究顯示,在伴有腦轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC患者中,一線使用貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇化療,顱內(nèi)病灶的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為61.2%,顱外病灶的ORR為64.2%,無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為6.7個(gè)月,中位OS為16.0個(gè)月,與上述研究結(jié)果相似。Ortuzar等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究表明,培美曲塞聯(lián)合順鉑治療的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS可延長至11.1個(gè)月。培美曲塞治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效較好,其可能原因?yàn)锽BB對(duì)培美曲塞具有高滲透性。
NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的OS是否能夠有效延長,很大程度上取決于胸部原發(fā)腫瘤能否得到較好的控制。傳統(tǒng)理論觀點(diǎn)忽略了腦轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)腫瘤或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的對(duì)比,而得出由于化療藥物無法通過BBB而導(dǎo)致療效差的觀點(diǎn),這一觀點(diǎn)仍值得進(jìn)一步驗(yàn)證。全身化療對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移也有與原發(fā)病灶相似的療效,考慮與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的BBB部分破壞有關(guān)。
靶向藥物的出現(xiàn)與飛速發(fā)展顯著延長了NSCLC患者的生存時(shí)間,同時(shí)耐藥、腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)也成為NSCLC治療失敗的主要原因。由于部分靶向藥物(如吉非替尼、克唑替尼等)在腦脊液中的濃度較低,因而對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的控制效果欠佳。有研究發(fā)現(xiàn),表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陽性的NSCLC患者經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)藥物治療后,腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率明顯高于EGFR突變陰性的患者[24-25]。其可能原因?yàn)門KI藥物的廣泛使用延長了NSCLC患者的生存期,這在一定程度上增加了患者在病程中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的概率。另外有研究發(fā)現(xiàn),NSCLC患者在應(yīng)用TKI藥物后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加,其原因?yàn)門KI藥物的BBB滲透率較低[26-27]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因陽性晚期NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為15%~35%,在治療過程中NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可高達(dá)60%[28-29]。盡管克唑替尼在ALK基因陽性NSCLC患者的治療上已經(jīng)獲得較好的療效,但克唑替尼的BBB滲透率很低[30],這可能是導(dǎo)致ALK重排NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移率高的重要原因[31]。因此,EGFR、ALK基因的突變狀態(tài)和靶向藥物的使用應(yīng)被視為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。這也提示醫(yī)師在臨床工作中,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注EGFR、ALK基因突變或行靶向治療的NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀,并進(jìn)行及早篩查。
2016年,美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會(huì)上報(bào)道了第一個(gè)為透過BBB設(shè)計(jì)的EGFR-TKI抑制劑AZD3759。在Ⅰ期臨床研究(NCT02228369)中,AZD3759對(duì)顱外轉(zhuǎn)移灶的控制與其他EGFR靶向藥物效果相似,但是對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的控制顯示出較大的優(yōu)勢[32],該研究顯示BBB滲透率高的藥物在NSCLC顱腦轉(zhuǎn)移患者中具有良好的療效。同為第三代EGFR-TKI藥物的奧希替尼(AZD9291)克服了EGFRT790M突變導(dǎo)致的耐藥問題,腦脊液中奧希替尼的藥物濃度高于AZD3759[33],可見其對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的療效優(yōu)于AZD3759。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南現(xiàn)已推薦奧希替尼為EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線治療藥物。
近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),BBB的功能可能被高估了,頭顱影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了癌周水腫及增強(qiáng)后的強(qiáng)化,表明在轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生時(shí),BBB已經(jīng)被部分破壞,而且WBRT和脫水劑的使用也可以打開BBB[34]。雖然腦轉(zhuǎn)移瘤患者的BBB已經(jīng)被破壞,但BBB仍舊可以限制外周血中藥物的進(jìn)入,為此合理選擇治療時(shí)間窗意義重大[35]。有研究表明,NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素治療后1周可以產(chǎn)生一個(gè)特定的時(shí)間窗,繼而WBRT至30 Gy后BBB通透性達(dá)到最大化,可提高腦組織內(nèi)化療藥物的血藥濃度,從而提高療效[36]。與之類似的相關(guān)研究結(jié)果顯示,WBRT可以增加腦脊液中藥物的濃度[37-38],因此在WBRT過程中進(jìn)行化療比單獨(dú)應(yīng)用化療能夠獲得更好的療效。部分研究表明,放療可以破壞BBB,通過增加靶向藥物的BBB滲透率來提高靶向藥物的療效,而靶向藥物又可以通過提高腦部轉(zhuǎn)移瘤組織對(duì)射線的敏感性而增強(qiáng)腦部放療的效果[39-40],從而腦部放療與藥物聯(lián)合發(fā)揮抗腫瘤作用。上述研究提示,臨床工作中應(yīng)選擇合適的放療時(shí)間窗來增加NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的受益程度。
綜上所述,在臨床工作中治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移時(shí),不僅要考慮藥物對(duì)BBB的通透性,還要盡量選擇BBB滲透率高的藥物,但同時(shí)也應(yīng)考慮原發(fā)腫瘤對(duì)治療的敏感性,選擇一些對(duì)原發(fā)腫瘤更有效的藥物,并積極探索BBB滲透率高的藥物,但藥物是否會(huì)均衡分布、藥物進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移瘤的濃度是否大于正常腦組織也是治療研究的熱點(diǎn)。為此臨床應(yīng)考慮藥物通過BBB進(jìn)入NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)揮作用的影響因素,采取綜合治療手段,以提高腫瘤控制率,延長患者的生存期。