貝伐珠單抗所致蛋白尿的研究進(jìn)展△

陳笑，方明治

南京市中醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科，南京 2100010

近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人類認(rèn)知水平的提高，專家學(xué)者們將腫瘤相關(guān)的研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向了腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境之中。相關(guān)理論最初可追溯到Folkman[1]在1971年提出的關(guān)于腫瘤血管新生的觀點(diǎn)，即腫瘤生存所必需的氧氣等養(yǎng)料必須由腫瘤新生血管供給?，F(xiàn)已證實(shí)腫瘤新生血管是腫瘤存在的生理學(xué)特征和腫瘤轉(zhuǎn)移的病理學(xué)基礎(chǔ)，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的必要條件，與腫瘤的原位生長(zhǎng)、他處轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)。在腫瘤中高表達(dá)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的一員，不僅特異性高，而且以調(diào)控的方式促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，其在此過(guò)程中所發(fā)揮的作用是關(guān)鍵性的。VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合的途徑以信號(hào)通路的形式存在，干擾或阻斷VEGF信號(hào)通路可以直接抑制或切斷新生血管的形成，影響腫瘤組織的供能渠道，最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)。以貝伐珠單抗為代表的VEGF信號(hào)通路阻斷藥日漸成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，目前在臨床中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，其與化療藥物完全不同的作用機(jī)制使其以療效好、不良反應(yīng)小、耐受性好、不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)為臨床所認(rèn)可。以此為代表的抗腫瘤血管生成治療受到業(yè)內(nèi)外人士越來(lái)越多的關(guān)注，為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，也為腫瘤專業(yè)醫(yī)師帶來(lái)了新的治療愿景。

1 背景

貝伐珠單抗是VEFG信號(hào)通路阻斷藥中的一種針對(duì)VEGF配體的重組人源化IgG1單克隆抗體，在人體內(nèi)可以針對(duì)性地與VEGF結(jié)合，從而抑制VEGF與VEGFR結(jié)合，使VEGFR的活化路徑被封閉而通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)被迫中斷。在此種情況下，VEGF無(wú)法正常發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，在腫瘤組織上表現(xiàn)為供養(yǎng)的新生血管生長(zhǎng)受阻從而使腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制。就目前的臨床應(yīng)用情況來(lái)看，貝伐珠單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤的療效得到了廣泛認(rèn)可[2-6]，因此，其應(yīng)用也逐漸廣泛。除此以外，研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗與化療藥物的聯(lián)合使用不僅可以提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床療效，還可以延長(zhǎng)患者的生存期[3]。這又為人們打開(kāi)了新的視角，使貝伐珠單抗在與化療等其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用方面有了更廣闊的探索前景。

無(wú)論是生理情況下還是病理情況下，VEGF在人體內(nèi)均廣泛表達(dá)。然而，貝伐珠單抗無(wú)法區(qū)別腫瘤組織和正常組織，僅能夠作用于VEGF卻無(wú)法特異性地識(shí)別出腫瘤組織的VEGF來(lái)選擇性地結(jié)合，因此也可能影響正常組織的VEGF發(fā)揮功能，而使正常血管的生成受阻，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、出血、動(dòng)脈血栓栓塞、傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，其中，高血壓在臨床上最為多見(jiàn)[7-12]。VEGF信號(hào)通路阻斷藥的使用還可能導(dǎo)致血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）的發(fā)生[13]。TMA作為一組急性臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，臨床上多以微血管內(nèi)血栓形成、微血管病性溶血性貧血和血小板減少等為主要表現(xiàn)，當(dāng)累及腎臟時(shí)多可導(dǎo)致急性腎衰竭。貝伐珠單抗導(dǎo)致的TMA病位大多局限于腎臟，其微血管病變很少發(fā)生于其他部位。目前，臨床上經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)的由VEGF信號(hào)通路阻斷藥造成的TMA病例中，由貝伐珠單抗引起的TMA病例占絕大多數(shù)[14-19]。

2 貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的機(jī)制

VEGF與VEGFR結(jié)合后激活VEGF信號(hào)通路，可以起到促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、促進(jìn)新生血管的形成、增加血管壁的通透性、促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、促進(jìn)組織因子的生成等作用[20]。VEGF在腎臟組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)，起到維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的作用。當(dāng)其缺失或者表達(dá)受到抑制時(shí)，腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法正常增殖，直接影響了腎小球毛細(xì)血管的生長(zhǎng)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)功能遭到破壞。其中，足細(xì)胞裂孔膜蛋白Nephrin的表達(dá)水平下降與腎臟皮質(zhì)的VEGF的表達(dá)水平下降有關(guān)，導(dǎo)致腎小球裂孔膜結(jié)構(gòu)被破壞，從而出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性增高等問(wèn)題，最終導(dǎo)致尿蛋白定量增加[21-22]。其次，當(dāng)VEGF缺失或表達(dá)受到抑制后，腎臟損傷早期階段的腎臟自我修復(fù)功能會(huì)因此而出現(xiàn)障礙，進(jìn)一步會(huì)進(jìn)展至腎小球硬化癥，以致腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇性濾過(guò)功能的丟失，這又為蛋白尿的形成創(chuàng)造了條件[23]。因此，貝伐珠單抗在阻止腎臟VEGF與其受體結(jié)合的同時(shí)也抑制了VEGF對(duì)腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的良性作用，繼而腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性增高，腎小管的重吸收作用降低，最終血管濾液中的大分子蛋白質(zhì)增多，形成蛋白尿[22]。除了以上作用機(jī)制外，貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿的可能機(jī)制還有多種[24]，譬如下調(diào)足細(xì)胞連接蛋白的表達(dá)、TMA的發(fā)生、繼發(fā)性高血壓的發(fā)生等[25-27]。雖然目前多方正在研究VEGF信號(hào)通路阻斷藥造成不良反應(yīng)的具體病理機(jī)制，但就目前而言，其確切機(jī)制尚不明確，具體如何仍有待進(jìn)一步研究。

3 蛋白尿相關(guān)情況及影響因素

蛋白尿作為VEGF信號(hào)通路阻斷藥使用后的常見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床上多表現(xiàn)為無(wú)癥狀性、可逆性[27]。影響蛋白尿發(fā)生的因素有多種，包括患者的用藥劑量、用藥療程、腫瘤類型、是否合并使用腎毒性藥物、是否具有腎臟相關(guān)基礎(chǔ)性疾病等，這些因素均可對(duì)蛋白尿的產(chǎn)生造成影響[28]。

3.1 蛋白尿分級(jí)

VEGF信號(hào)通路阻斷藥相關(guān)蛋白尿在臨床上常用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[29]進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)（尿蛋白＜l.0 g/24 h）、2級(jí)（尿蛋白1.0～3.4 g/24 h）、3級(jí)（尿蛋白≥3.5 g/24 h）。使用貝伐珠單抗進(jìn)行治療后，蛋白尿的發(fā)生率為21%～64%，以1級(jí)和2級(jí)蛋白尿?yàn)橹鳎?級(jí)以上的蛋白尿和腎病綜合征比較少見(jiàn)[7,30]。

3.2 使用劑量

研究表明，貝伐珠單抗導(dǎo)致的蛋白尿呈劑量依賴性，即貝伐珠單抗的使用劑量和產(chǎn)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；其中，貝伐珠單抗低劑量組（每周2.5 mg/kg）中，高等級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為1.2%；貝伐珠單抗高劑量組（每周5 mg/kg）中，高等級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為3.0%[31]。

3.3 用藥療程

在使用貝伐珠單抗治療后的0.3～30.0個(gè)月可能會(huì)出現(xiàn)蛋白尿這一不良反應(yīng)[32]，并且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，蛋白尿的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均呈上升趨勢(shì)。但是，若停止使用貝伐珠單抗治療，大多數(shù)患者的蛋白尿均能夠得到改善，腎功能不全也可減輕或消失[31,33]。

3.4 腫瘤類型

在所有類型的腫瘤中，貝伐珠單抗導(dǎo)致的蛋白尿在晚期腎癌中的發(fā)生率最高，可達(dá)64%[34]，而在晚期結(jié)直腸癌中的發(fā)生率為23%～38%[27]，在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)生率為22%[35]，在婦科腫瘤中的發(fā)生率為35%[36]，在神經(jīng)纖維瘤中的發(fā)生率為17.5%[37]。研究表明，貝伐珠單抗引起的3級(jí)及以上蛋白尿的發(fā)生率在結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌中分別為0.8%、3.1%和3.8%[31]。

3.5 聯(lián)合化療或其他腎毒性藥物

與單純化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療發(fā)生大量蛋白尿和腎病綜合征的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；其中，貝伐珠單抗聯(lián)合具有腎毒性的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療對(duì)比聯(lián)合不以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，高等級(jí)蛋白尿的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[31]。貝伐珠單抗聯(lián)合具有腎毒性的雙膦酸鹽與貝伐珠單抗單藥治療的蛋白尿發(fā)生率分別為33.9%、18.5%[11]。有研究表明，當(dāng)兩種及以上的抗血管生成藥物聯(lián)合使用時(shí)，例如貝伐珠單抗聯(lián)合舒尼替尼等，蛋白尿的發(fā)生率增加[38]。

3.6 腎臟相關(guān)基礎(chǔ)性疾病

在所有類型的腫瘤中，貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生率在腎癌患者中的比例最高[33]。有糖尿病既往史的患者接受貝伐珠單抗治療后，蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所增加[39]。

3.7 臨床轉(zhuǎn)歸

研究表明，貝伐珠單抗導(dǎo)致高等級(jí)蛋白尿的發(fā)生可以反映貝伐珠單抗的生物活性，但其蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期等預(yù)后情況并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[31]。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查與治療方案

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)常規(guī)行尿常規(guī)檢查。根據(jù)貝伐珠單抗的說(shuō)明書可知，尿蛋白陰性的患者可使用貝伐珠單抗治療；尿蛋白陽(yáng)性的患者需要再進(jìn)行24 h尿蛋白定量檢查，若尿蛋白定量＜2 g/24 h可常規(guī)使用貝伐珠單抗治療；若尿蛋白定量≥2 g/24 h則暫停給藥，并在下次貝伐珠單抗使用前重復(fù)檢測(cè)，直至尿蛋白定量＜2 g/24 h時(shí)再繼續(xù)按照療程給藥；若尿蛋白定量≥2 g/24 h持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，則須從此終生停止使用貝伐珠單抗治療。若出現(xiàn)腎病綜合征，亦須永久停止使用貝伐珠單抗，并建議盡快尋求?？浦委焄27]。如果停止使用貝伐珠單抗治療，須每3個(gè)月復(fù)查1次24 h尿蛋白定量，直至尿蛋白定量＜1 g/24 h為止[29]。

4.2 治療方案

使用VEGF信號(hào)通路阻斷藥治療前，應(yīng)詳細(xì)地詢問(wèn)患者的病史，若患者既往有腎臟相關(guān)基礎(chǔ)疾病，則應(yīng)謹(jǐn)慎選擇使用VEGF相關(guān)藥物。在使用VEGF藥物過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血壓、腎功能、尿蛋白等指標(biāo)，以便實(shí)時(shí)掌握用藥反饋，降低發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

VEGF信號(hào)通路阻斷藥誘發(fā)的蛋白尿目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。從目前的發(fā)病機(jī)制和藥理角度來(lái)看，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可能是預(yù)防和治療VEGF信號(hào)通路阻斷藥所致蛋白尿的有效藥物，并推薦合并高血壓時(shí)應(yīng)予降壓治療[40]。但根據(jù)部分臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性地應(yīng)用纈沙坦、金水寶等藥物治療相關(guān)蛋白尿的反饋中發(fā)現(xiàn)，其療效甚微。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)了少數(shù)關(guān)于使用雷公藤多苷治療貝伐珠單抗所致蛋白尿的研究和報(bào)道，發(fā)現(xiàn)其有一定療效，作用機(jī)制與雷公藤多苷能夠改善足細(xì)胞的損傷有關(guān)[41-43]。

5 小結(jié)與展望

2004年2月26日經(jīng)美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，貝伐珠單抗成為所有VEGF信號(hào)通路阻斷藥中首個(gè)上市的藥物，其后于2010年2月26日獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市。貝伐珠單抗陸續(xù)被批準(zhǔn)成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一、二線治療藥物，以及非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等的一線治療藥物。蛋白尿作為其常見(jiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重限制了貝伐珠單抗的臨床應(yīng)用，造成抗腫瘤血管生成治療被迫中斷或延遲等不良后果，嚴(yán)重影響了患者的療效，從而降低了整體的治療獲益。現(xiàn)階段有許多專家和學(xué)者就其機(jī)制和治療進(jìn)行了探討和研究，在臨床和實(shí)驗(yàn)方面均取得了一定的成效，但總體上尚未取得實(shí)質(zhì)性的突破，對(duì)于以貝伐珠單抗為代表的VEGF信號(hào)通路阻斷藥造成蛋白尿的病理機(jī)制尚不甚明確，也直接導(dǎo)致了無(wú)法選擇或研制出針對(duì)性的有效藥物、擬定標(biāo)準(zhǔn)的治療方案等。期待未來(lái)有更多大樣本、多中心的基礎(chǔ)和臨床研究，能夠在以貝伐珠單抗為代表的VEGF信號(hào)通路阻斷藥導(dǎo)致蛋白尿的病理機(jī)制方面進(jìn)行更深入的探索，從而能夠相應(yīng)地選擇或研發(fā)有針對(duì)性的治療藥物、擬定恰當(dāng)?shù)奶幚砗椭委煼桨?，為廣大腫瘤患者謀福祉。另外，從祖國(guó)醫(yī)學(xué)辨證論治的角度積極尋找有效的中醫(yī)藥治療方式和藥物等，也為臨床醫(yī)師提供了一種新的思路。