BMPs在皮膚傷口愈合和瘢痕形成中的作用研究進展

黃欣 麥慧

骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs)屬于轉(zhuǎn)移生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β) 超家族（BMP-1除外），目前已知的有20多種亞型，是分泌型糖蛋白，可通過自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用，控制多項細胞進程，如：細胞周期和分化、成熟、發(fā)育、運動、粘附、神經(jīng)元生長、骨形態(tài)發(fā)生和傷口愈合[1]。在20世紀70年代末，BMPs被發(fā)現(xiàn)是一種有效的骨形成誘導(dǎo)物[2]，近10年來，組織工程學(xué)的發(fā)展, 作為是骨再生的可能關(guān)鍵因素之一，BMPs受到極度重視，隨后，BMPs在其他組織和生物過程的重要性很快被證實。具有活性的二聚體是由兩個BMPs的單體通過二硫化橋梁所形成的，為同型二聚體或異源二聚體，BMPs是通過有效的IA或IB型受體與Ⅱ型受體的協(xié)助完成來信號的傳導(dǎo)，首先是在細胞表面接受配體信號，進而在胞漿內(nèi)進行處理，信號最終進入胞核而發(fā)揮作用。BMPs與跨細胞膜的絲氨酸-蘇氨酸激酶構(gòu)成的特殊的I型 和 II 型受體結(jié)合，可誘導(dǎo)兩種不同的信號通路：“典型”信號通路由 Smad蛋白引導(dǎo)，通過受體磷酸化將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)?！胺堑湫汀毙盘柾穭t為裂絲原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK) 通路。實際上，考慮到骨和皮膚在形態(tài)發(fā)生和損傷后愈合過程中有一定程度的相似性，令人聯(lián)想到BMPs也許在皮膚傷口愈合和瘢痕形成過程中扮演重要角色。近年來，這一領(lǐng)域也有不少研究和進展，本文就此綜述如下。

1皮膚傷口愈合與瘢痕

皮膚損傷后，愈合過程可分為在時間和空間上相互重疊的四個時期[3]： ①出血和血液凝固期：纖維蛋白栓子和血小板聚集釋放炎性介質(zhì)如細胞因子、趨化因子和生長因子等，并激活傷口愈合的炎癥期； ②炎癥期：主要表現(xiàn)為細胞反應(yīng)，早期為中性粒細胞反應(yīng)，后期變?yōu)閱魏思毎磻?yīng)。單核巨噬細胞可激活和釋放活性氧中間產(chǎn)物，一氧化氮(NO)，蛋白水解酶，生長因子，補體蛋白，趨化因子和細胞因子等[4]；③增生期：損傷后數(shù)小時即開始，在傷口周圍伴有角化上皮的遷徙和增生。血管形成增多，肉芽組織形成，膠原沉積和上皮形成。肉芽組織形成期間，成纖維細胞生長，通過分泌膠原纖維和纖維連接蛋白形成新的、臨時的ECM[5]。這個時期最重要的細胞是成纖維細胞，它完成各種功能如產(chǎn)生膠原纖維和ECM物質(zhì)，ECM的形成提供了一個支架給其內(nèi)細胞相互粘附,并且調(diào)節(jié)組織生長、運動和分化[6-7]。在后期，成熟的成纖維細胞逐漸減少，被肌成纖維細胞代替，最后因凋亡終止[8]。最后，ECM調(diào)整和構(gòu)建導(dǎo)致了瘢痕的產(chǎn)生；④重塑期：涉及膠原纖維的重排和不必要細胞的凋亡。過度的分泌生長因子、缺乏凋亡和ECM的重塑的分子，導(dǎo)致肉芽組織不斷形成，膠原成熟障礙，大量膠原蛋白沉積在ECM，導(dǎo)致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。瘢痕形成是哺乳動物傷口愈合的生理終點。

2BMPs與皮膚傷口愈合、瘢痕形成

BMPs在胎兒皮膚發(fā)育和出生后的皮膚的一些功能（如細胞增生，上皮-間質(zhì)的相互作用，生黑色素的活性和組織重塑等）調(diào)節(jié)中起重要作用，也參與控制傷口愈合、調(diào)節(jié)皮膚主要細胞（表皮和毛囊角化細胞、真皮成纖維細胞、黑素細胞和表皮干細胞等）活性的能力[9]。BMPs在傷口愈合的各個時期都起重要作用，也與瘢痕的形成有關(guān)。

2.1BMPs減輕傷口的炎癥反應(yīng)：在傷口愈合的過程中，瘢痕的形成多少和炎癥有直接關(guān)系[10]，可導(dǎo)致不正常的傷口愈合，形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。 BMPs通過強化T細胞的活性和成熟，刺激樹突細胞分泌細胞因子，抑制巨噬細胞增生和增加炎癥前一氧化氮合成酶的活性和TNF-a在巨噬細胞中的表達，對炎癥過程進行調(diào)節(jié)，從而影響傷口的愈合，甚至增生性瘢痕或瘢痕疙瘩形成。病理性瘢痕中的BMP-7與單核細胞趨化蛋白1的陽性表達呈負相關(guān)，提示了BMP-7可抑制單核細胞趨化蛋白1誘導(dǎo)的單核/巨噬細胞趨化、激活作用，使多種促炎癥因子的表達減少，減輕了創(chuàng)傷修復(fù)過程中的炎癥反應(yīng)和纖維化程度 [11]。

2.2BMPs促進血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷徙和血管形成：BMP-2/4/6可促進血管生成而且BMP-2能促進血管內(nèi)皮細胞的趨化作用[12-14]。BMPs單獨或與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合而促進血管生成，也可以通過BMP受體調(diào)節(jié)血管生成。骨形成蛋白II型受體激活，可誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細胞發(fā)生內(nèi)皮-血管轉(zhuǎn)換，內(nèi)皮細胞受到刺激后內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是成纖維細胞的重要來源之一[15]。增生性瘢痕含有極多的微血管，血管內(nèi)皮過度增生但功能上卻退變，病理學(xué)上觀察到多數(shù)微血管閉塞的。BMPs在維持血管的完整性、毛細血管出芽，表皮增生、遷徙和血管形成，起積極作用，但過度血管內(nèi)皮增生可使成纖維細胞增生過多，與增生性瘢痕形成密切相關(guān)。

2.3BMPs對上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用：近年來，發(fā)現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化機制與傷口愈合和瘢痕形成過程中的成纖維細胞生成和增生有關(guān)，而傷口愈合過程中TNF-α誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是通過BMP-2實現(xiàn)[16]。BMPs、BMP受體和BMP相關(guān)Smad1/5/8 在表皮角化細胞和真皮成纖維細胞中表達，提示它們參與細胞外基質(zhì)重塑[17]。在器官纖維化方面，BMP-7可拮抗TGF-β的促上皮-間葉轉(zhuǎn)化作用，因此被認為是很有應(yīng)用前景的抗纖維化細胞因子[18]。

2.4BMPs對成纖維細胞的作用：成纖維細胞與瘢痕的形成、發(fā)展有著非常緊密的關(guān)系，BMP-2/4、BMP-7、BMP IA型受體在正常皮膚的表皮、真皮(毛囊、基質(zhì))中有表達，而在成纖維細胞中的表達則基本為陰性[19]。在正常皮膚、不同種類和時期的瘢痕的成纖維細胞中，BMPs表達水平的變化，對成纖維細胞有調(diào)控作用，并與瘢痕的發(fā)展、變化有關(guān)。增殖期的增生性瘢痕主要是成纖維細胞的過度增殖和功能亢進，合成和分泌過多膠原等胞外基質(zhì)，此時瘢痕的BMP-2/4的表達增高[20-21]，成纖維細胞中的BMP-2/4、BMP-7高表達 [22],BMP-2/4促進了成纖維細胞的過度增殖并誘導(dǎo)其功能亢進，還可能通過刺激真皮成纖維細胞誘導(dǎo)多種皮膚生長因子(如轉(zhuǎn)化生長因子β、胰島素樣生長因子Ⅰ等)的表達，對增生性瘢痕的增殖起促進作用。由于BMP-7具有的抗纖維化作用，故當(dāng)增生性瘢痕形成后，機體提高了局部BMP-7表達，通過負反饋作用來參與調(diào)控成纖維細胞的增殖及功能，阻斷TGF-β1的信號傳導(dǎo)，減少成纖維細胞的增殖，增加其凋亡，使膠原的沉積減少且降解增加，阻斷或減緩增生性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展，從而降低對機體的損害。成熟期的增生性瘢痕逐漸發(fā)生萎縮，并最終變?yōu)榕R床上的成熟、穩(wěn)定的狀態(tài)，與此相對應(yīng)的是：此期其成纖維細胞中BMP-2/4表達量較增殖期降低，BMP-2/4促進瘢痕增殖的作用減弱，而BMP-7依然是高表達，其抗纖維化的作用還是繼續(xù)發(fā)揮，兩種作用的這種變化，促進了增生性瘢痕上述變化的發(fā)生[22]。

瘢痕疙瘩中的BMP-2/4表達增高[20]，促進了成纖維細胞的過度增殖與功能亢進，但其 BMP-7表達水平卻降低，這可能是瘢痕疙瘩中持續(xù)增高的TGF-β不斷誘導(dǎo)BMPs受體表達的過度下調(diào)所致，導(dǎo)致了BMP-7功能的失活和抗纖維化作用的減弱，促使瘢痕疙瘩持續(xù)增殖[23]。BMP IA型受體在堿燒傷后的角膜組織中的表達顯著增高[24]，在增生性瘢痕的增殖期和成熟期的成纖維細胞中則是無差異的高表達[22]，提示其參與了傷口愈合時BMP-7對成纖維細胞增殖及功能的調(diào)控、增生性瘢痕增殖期BMP-2/4對成纖維細胞增殖的促進、增生性瘢痕形成和發(fā)展過程中BMP-7的抗纖維化作用。

3展望

BMPs無疑參與傷口愈合的每一個時期，并在瘢痕形成的幾個關(guān)鍵因素如成纖維細胞增殖和功能的調(diào)控、樹突細胞的成熟、巨噬細胞的激活、血管生成均扮演重要角色，但其具體的作用機制尚需今后進一步的研究來闡明，BMPs可能在未來病理性瘢痕的防治中提供新的思路及發(fā)揮重要作用，通過抑制或提高相關(guān)BMPs表達、利用相關(guān)因子的抑制劑或激動劑等途徑，也可能是防治瘢痕的有效方法之一。

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