多西他賽不同聯(lián)合用藥方案周劑量治療晚期胃癌的研究

張惠玲，張宏偉，徐黎明

(四川省資陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川 資陽 641300)

胃癌起源于胃黏膜上皮，具有較高的發(fā)病率和死亡率。近年來胃早癌診斷技術(shù)的不斷提升，有助于胃癌早中期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)予以有效外科根治性治療，可減少了癌灶的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善患者疾病轉(zhuǎn)歸，同時(shí)為胃癌后期治療爭取寶貴時(shí)間[1]。聯(lián)合化療是晚期或不能耐受手術(shù)胃癌患者常用化療方案，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。常用化療藥物有多西他賽、鉑類等，既往研究表明，多西他賽與鉑類等藥物聯(lián)合化療會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，且聯(lián)合方案不同患者副作用亦不同[2，3]。本研究探討多西他賽聯(lián)合不同鉑類藥物應(yīng)用于晚期胃癌，觀察不同組合治療患者生存時(shí)間及不良反應(yīng)，分析其臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年5月至2016年5月收治本院腫瘤科的晚期胃癌患者70例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為腺癌；②無化療禁忌證，患者年齡≤65歲；③化療前均未行多西他賽、紫杉醇類藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥前已出現(xiàn)肝、腎功能障礙者；②對(duì)化療藥物(多西他賽、紫杉醇)過敏者；③用藥前有精神意識(shí)障礙者。按化療方案不同分為觀察組(O組)及對(duì)照組(C組)，每組35例。O組男22例，女13例；年齡(51.2±9.7)歲，其中腫瘤位于胃底及賁門部15例，胃角部7例，胃體上部3例，胃體中部4例，胃體下部3例，胃竇及幽門部3例；其中腫瘤Ⅲ期23例，Ⅳ期12例。C組男19例，女16例；年齡(50.4±9.6歲)，腫瘤位于胃底及賁門部12例，胃角部5例，胃體上部3例，胃體中部5例，胃體下部4例，胃竇及幽門部6例；分期Ⅲ期20例，Ⅳ期15例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2方法O組靜脈滴注多西他賽(商品名：艾素，江蘇恒瑞，批號(hào)：20140215009)35 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注奧沙利鉑(商品名：奧正南，江蘇奧賽康，批號(hào)：1401876)120 mg/m2，第1天。C組靜脈滴注多西他賽35 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注順鉑(齊魯制藥，批號(hào)：11001589)60 mg/m2，第1天。兩組化療周期均為21天。共4個(gè)周期。兩組患者在化療前均靜脈給予地塞米松10 mg推注，化療期間給予包括止吐、升白細(xì)胞等手段的常規(guī)治療，每3天復(fù)查一次血常規(guī)，每7天復(fù)查一次血生化。

1.3觀察指標(biāo)于化療結(jié)束后4周評(píng)價(jià)兩組患者化療近期效果，記錄兩組1年無病生存時(shí)間、總生存時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。以化療結(jié)束后患者病灶再次出現(xiàn)擴(kuò)大或新發(fā)病灶定義為疾病進(jìn)展。化療效果評(píng)價(jià)按照WHO制定的近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)執(zhí)行[4]，完全緩解(CR)：病灶消失；部分緩解(PR)：病灶最大內(nèi)徑減少大于等于30%；病變穩(wěn)定(SD)：病灶直徑減小小于30%或增加小于20%；病變進(jìn)展(PD)病灶直徑增大大于等于20%或病灶擴(kuò)散。(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%表示總有效率。采用美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health，NIH)與美國NCI-生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和信息技術(shù)中心(Center for Biomedical Informatics and Information Technology，CBIIT)聯(lián)合發(fā)布的《通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版》(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)對(duì)患者化療后不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)，生存時(shí)間用Kaplan- Meier生存曲線法描述，并以Log-Rank檢驗(yàn)組間差異。P< 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期效果兩種化療方案的總體療效分別為65.71%、60.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組化療藥物效果比較 [n(%)]

2.2生存時(shí)間情況兩組均行為期1年的化療后隨訪，其中O組無失訪，C組失訪1例，兩組1年無進(jìn)展生存時(shí)間分別為(10.07±0.35)月、(9.20±0.65)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.960，P= 0.327)，見圖1；兩組患者中位生存時(shí)間分別為(10.34±0.40)月、(9.77±0.59)月；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.107，P= 0.743)，見圖2。

圖1 兩組無進(jìn)展生存時(shí)間比較

圖2 兩組1年總生存率比較

2.3不良反應(yīng)O組有不良反應(yīng)者共12例，發(fā)生率為34.29%；C組有不良反應(yīng)者共24例，發(fā)生率為68.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.235，P< 0.05)，見表2。

表2 兩組化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

目前對(duì)胃癌的早癌篩查困難，多數(shù)患者在經(jīng)多次病理檢查確診為胃癌后其胃癌分期已經(jīng)處于晚期，手術(shù)治療無法取得理想效果且患者對(duì)手術(shù)耐受降低，風(fēng)險(xiǎn)增加。因此晚期患者化療效果更佳，且聯(lián)合化療優(yōu)于單一藥物治療[5，6]。多西他賽作為胃癌化療的常用藥物，其無論是單獨(dú)用藥或聯(lián)合其他抗腫瘤藥，均可以對(duì)進(jìn)展期胃癌產(chǎn)生一定的治療效果。有研究顯示，多西他賽聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期胃癌有效率可達(dá)56%，優(yōu)于單用順鉑化療[7]。劉林等[8]的研究顯示，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)治療進(jìn)展期胃癌有一定的療效，并且安全性較高。本研究將多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療方案用于晚期胃癌患者，結(jié)果表明治療有效率為68.57%，與國內(nèi)卓小麗等[9]等研究結(jié)果類似。

多西他賽是針對(duì)細(xì)胞分裂周期中M期的特異性藥物，它能夠促進(jìn)細(xì)胞小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其聚解，從而降低小管的數(shù)量，同時(shí)破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[10]，抑制微管網(wǎng)的重組過程，發(fā)揮抗腫瘤作用。在臨床工作中，多西他賽與鉑類抗腫瘤藥物的聯(lián)合已成為最常用的化療方案之一。國內(nèi)韓曉娜等[11]研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合化療方案用于晚期胃癌患者有效率顯著優(yōu)于ECF常規(guī)化療方案。奧沙利鉑為第三代鉑類，以腫瘤細(xì)胞DNA為作用靶位，鉑原子交叉聯(lián)結(jié)DNA，通過拮抗腫瘤細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，阻斷胞核中DNA的復(fù)制過程。一些動(dòng)物研究表明，奧沙利鉑與DNA結(jié)合速度較順鉑快10倍以上[12]，表明奧沙利鉑較順鉑治療晚期胃癌療效更佳。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期胃癌患者，使用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑后，其無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存率與聯(lián)合順鉑方案相當(dāng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因，可能與樣本量不足以及聯(lián)合奧沙利鉑化療對(duì)晚期胃癌患者的臨床獲益和遠(yuǎn)期生存率還有待觀察有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑的副作用明顯低于多西他賽聯(lián)合順鉑，在整個(gè)試驗(yàn)中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)的病例，其結(jié)果表明多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療方案臨床應(yīng)用安全性高。奧沙利鉑的交叉耐藥性和毒性反應(yīng)發(fā)生率均較低，且在用藥后無需水化治療[13]，這可能是O組不良反應(yīng)發(fā)生率低的原因之一，對(duì)提高患者化療期間的生活質(zhì)量，保障化療藥物的用藥安全至關(guān)重要。本研究中，用藥方案為每3周給予一次奧沙利鉑，既往有研究表明每3周給予一次奧沙利鉑，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率較順鉑聯(lián)合化療方案顯著降低[14]。李俊等[15]研究還發(fā)現(xiàn)每3周一次多西他賽給藥較每周一次的給藥方案用藥劑量顯著降低，同時(shí)能使患者化療過程中的耐受性顯著提高，保障了藥物治療安全。黃晉熙等[16]研究也發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑用于局部晚期胃癌患者療效可靠，不良反應(yīng)輕微，患者依從性高，同時(shí)還指出多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療方案有可能成為未來治療局部晚期胃癌的一線化療方案。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑化療方案相比，兩者療效相當(dāng)，對(duì)患者生存期影響無顯著差異，但前者不良反應(yīng)輕微、患者耐受性好，能有效提高化療安全性，值得臨床推廣。