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    化瘀生新合劑制備工藝優(yōu)化△

    2019-03-08 09:09:46楊小催郭彩娥沈祖泓
    中國現(xiàn)代中藥 2019年2期
    關(guān)鍵詞:炮姜毛蕊濃縮液

    楊小催,郭彩娥,沈祖泓

    清遠(yuǎn)市中醫(yī)院,廣東 清遠(yuǎn) 511500

    化瘀生新合劑處方來源于清遠(yuǎn)市中醫(yī)院婦產(chǎn)科章青英教授臨床經(jīng)驗方“產(chǎn)后方”,該方由黨參、黃芪、當(dāng)歸、川芎等8味藥材組成,具有益氣固澀、祛瘀止血、溫經(jīng)止痛之功能,在院內(nèi)臨床使用十多年,用于產(chǎn)后子宮復(fù)舊及瘀血不盡、沖任不固所致的產(chǎn)后惡露不絕,療效明確,可顯著降低宮底高度,促進(jìn)惡露排出,提高子宮復(fù)舊效果。該處方原為湯劑內(nèi)服,臨床療效較好,但存在煎煮、攜帶、使用不方便的缺點(diǎn),結(jié)合預(yù)試驗結(jié)果和醫(yī)院實際條件,擬制備成合劑,其具有起效快,服用和攜帶方便等優(yōu)點(diǎn),適合病人服用,可以滿足臨床用藥和制劑生產(chǎn)需要。

    通過文獻(xiàn)資料研究發(fā)現(xiàn),方中當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜發(fā)揮功能的有效成分主要存在于揮發(fā)油和水提取液中,黨參、黃芪等藥材主要為水溶性成分,結(jié)合本處方在臨床運(yùn)用中一直以湯劑入藥有效的現(xiàn)狀,確定提取工藝為當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜先提取揮發(fā)油[1],其藥渣再與黨參等四味藥材共同水煎提取。通過正交試驗[2-3],以君藥黃芪中毛蕊異黃酮葡萄糖苷含量以及固形物總質(zhì)量作為評價指標(biāo),優(yōu)選水提工藝,并對其濃縮工藝和成型工藝進(jìn)行考察,為該制劑的臨床使用、成批生產(chǎn)提供參考。

    1 材料

    1.1 儀器

    Waters2695高效液相色譜儀;Waters2489紫外監(jiān)測器;瑞士梅特勒METTLER XS205電子分析天平;美國丹佛TP-114型分析天平;DHG-9023A型電熱恒溫干燥箱(上海精宏實驗設(shè)備);電熱恒溫水浴鍋(北京永光明醫(yī)療設(shè)備);上海安亭LXJ-11B離心機(jī)。

    1.2 試藥

    毛蕊異黃酮葡萄糖苷對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:111920-201203);乙腈、甲醇為色譜純;其余試劑為分析純。

    所有藥材均購自廣東眾康藥業(yè)有限公司,并經(jīng)檢驗鑒定符合《中華人民共和國藥典》2015版一部各項下規(guī)定。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 單因素篩選揮發(fā)油提取工藝

    經(jīng)預(yù)試驗,當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜含有的揮發(fā)油相對密度與水接近,按照2015版《中華人民共和國藥典》四部220項揮發(fā)油提取乙法進(jìn)行揮發(fā)油的提取。

    2.1.1 吸水率 按處方比例,稱取當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜飲片3份,每份230 g,分別加8倍量的水浸泡,浸泡過夜,至藥材全部浸透,濾過,稱取濕藥材的質(zhì)量,計算藥材吸水率,結(jié)果藥材的平均吸水率為272.61%,為考察加水倍量提供了參考。

    2.1.2 浸泡時間 按處方比例,稱取當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜飲片3份,每份230 g,分別置3000 mL圓底燒瓶,加入8倍量的水浸泡,分別浸泡0、1、2 h后,加熱回流提取揮發(fā)油8 h,記錄揮發(fā)油提取量分別是0.51、0.52、0.51 mL,收油量無顯著差別,因此無需浸泡。

    2.1.3 加水量 按處方比例,稱取當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜飲片共4份,每份230 g,分別置3000 mL圓底燒瓶,分別加入4、6、8、10倍量水,加熱回流提取揮發(fā)油8 h,記錄揮發(fā)油提取量分別為0.44、0.48、0.52、0.51 mL,確定加水量為8倍量。

    2.1.4 提取時間 按處方比例,稱取當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜飲片共3份,每份230 g,分別置3000 mL圓底燒瓶,加入8倍量水,加熱回流提取揮發(fā)油8 h,記錄2、3、4、5、6、7、8 h的揮發(fā)油收集量分別為0.09、0.23、0.37、0.48、0.51、0.51、0.51 mL,確定提取時間為6 h。

    2.1.5 揮發(fā)油提取工藝驗證試驗 根據(jù)單因素篩選試驗中確定的各最佳條件進(jìn)行3批試驗驗證。分別按處方比例,稱取當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜飲片3份,每份230 g,分別置3000 mL圓底燒瓶,加入8倍量水,加熱回流提取6 h,記錄揮發(fā)油的總收集量分別為0.51、0.52、0.52 mL,與優(yōu)選實驗結(jié)果相近,說明工藝優(yōu)選條件合理,提取工藝穩(wěn)定可靠。

    2.2 水提工藝優(yōu)選

    采用正交試驗法,以毛蕊異黃酮葡萄糖苷(以下簡稱“指標(biāo)成分”)含量和固形物質(zhì)量為考察指標(biāo),對影響提取效果的加水量、提取時間和提取次數(shù)進(jìn)行優(yōu)選。其因素水平設(shè)計見表1。

    表1 因素水平表

    2.2.1 樣品制備 按處方比例,稱取飲片9份,每份242 g,當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜照優(yōu)選工藝提取揮發(fā)油,藥液另存,藥渣與其余四味飲片按正交試驗表L9(3)4安排的方法進(jìn)行提取,濾過,濾液濃縮并定容至250 mL,測定濃縮液中指標(biāo)成分含量和固形物質(zhì)量。

    2.2.2 固形物質(zhì)量測定 精密吸取各樣品濃縮液50 mL,置干燥的蒸發(fā)皿中,照浸出物測定法測定,計算固形物質(zhì)量,結(jié)果見表2。

    固形物質(zhì)量(g)=[W(g)×V(mL)]/50(mL)

    (1)

    注:W為50 mL濃縮液中固形物質(zhì)量,V為定容體積。

    2.2.3 毛蕊異黃酮葡萄糖苷含量測定 色譜條件:XBridgeTMC18色譜柱,流動相為0.2%甲酸-乙腈(88∶12);柱溫:25 ℃,波長:260 nm。

    對照品溶液的配制:取毛蕊異黃酮葡萄糖苷對照品適量,精密稱定,加甲醇制成質(zhì)量濃度為87 μg·mL-1的溶液,即得。

    供試品溶液的制備:精密吸取濃縮液1 mL,至5 mL量瓶中,加甲醇適量,超聲處理30 min,加甲醇至刻度,搖勻,即得。

    陰性對照溶液的制備:取處方中除黃芪外的其他藥材,按供試品溶液制備的方法制得陰性對照溶液。

    標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制:分別精密吸取毛蕊異黃酮葡萄糖苷對照品溶液(質(zhì)量濃度為87 μg·mL-1)1、2、3、5、7、8 mL,置10 mL容量瓶中,用甲醇定容至刻度,搖勻,分別制得質(zhì)量濃度為8.70、17.40、26.10、43.5、60.9、69.6 μg·mL-1的毛蕊異黃酮葡萄糖苷對照品溶液,精密吸取各對照品溶液8 μL進(jìn)樣,測定峰面積,以峰面積為縱坐標(biāo),以含量為橫坐標(biāo),得回歸方程:Y=2.967X-44.31;r=0.999 7。結(jié)果顯示,毛蕊異黃酮葡萄糖苷在進(jìn)樣量69.59~556.71 ng呈良好的線性關(guān)系。

    專屬性試驗:吸取上述對照品、供試品及陰性對照溶液10 μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖(見圖1)。結(jié)果顯示,陰性對照圖譜與對照品、供試品圖譜中毛蕊異黃酮葡萄糖苷相應(yīng)的保留時間無其他峰干擾,表明選擇性良好,陰性無干擾。

    測定法:分別精密吸取各供試品溶液10 μL,注入液相色譜儀,測定。

    注:A.毛蕊異黃酮葡萄糖苷對照品溶液;B.陰性對照溶液;C.供試品;S.毛蕊異黃酮葡萄糖苷。圖1 化瘀生新合劑HPLC圖

    2.2.4 數(shù)據(jù)處理 采用綜合評分法,結(jié)果見表2,方差分析結(jié)果見表3。

    表2 正交試驗結(jié)果

    綜合評分=指標(biāo)成分含量i/指標(biāo)成分含量max×50×100%+水溶性固形物質(zhì)量i/水溶性固形物質(zhì)量max×50×100%

    (2)

    表3 方差分析結(jié)果表

    注:F0.1(2,2)=9.00;F0.05(2,2)=19.00。

    由直觀分析可見,影響提取效果的因素順序為:提取次數(shù)(C)>加水倍量(A)>提取時間(B)。方差分析結(jié)果表明,因素C和因素A對結(jié)果的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05和P<0.10),因素B對結(jié)果的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義,綜合考慮生產(chǎn)效率和節(jié)能等各方面因素,確定的優(yōu)選工藝組合為A2B1C2,即藥材飲片提取2次,每次加水8倍量,每次提取1 h。

    2.2.5 驗證試驗與結(jié)果 按處方比例,稱取藥材3份,每份242 g,當(dāng)歸、川芎等四味藥材加8倍量水,加熱回流提取6 h,收集揮發(fā)油,藥液保留,藥渣與其他藥材按照上述優(yōu)選的水提工藝條件進(jìn)行提取,濾過,濾液與提油后的藥液合并,濃縮,定容至250 mL,測定指標(biāo)成分的含量和水溶性固形物質(zhì)量,計算綜合評分平均值為97.96,RSD為2.37%,與正交試驗最大綜合評分值接近,說明正交試驗選出的工藝條件合理,工藝條件穩(wěn)定可行。

    2.3 濃縮工藝考察

    2.3.1 樣品的制備 按提取驗證工藝條件制備提取液兩份(指標(biāo)成分質(zhì)量濃度為3.856 μg·mL-1),每份9.15 kg,一份置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮(濃縮條件為:-0.085 Mpa,60 ℃),另一份常壓濃縮,將提取液濃縮至相對密度約1.10(60 ℃),記錄此時濃縮液的相對密度和質(zhì)量;取樣,測定濃縮液中指標(biāo)成分的含量,計算保留率。結(jié)果見表4。

    指標(biāo)成分保留率(%)=

    (3)

    2.3.2 樣品中指標(biāo)成分的含量測定 提取液供試品溶液的制備:稱取1 g提取液,精密稱定,通過0.45 μm微孔濾膜,取續(xù)濾液即得。

    濃縮液供試品溶液的制備:精密移取濃縮液1 g,至5 mL量瓶中,加甲醇適量,超聲處理20 min,加甲醇至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得,結(jié)果見表4。

    表4 不同濃縮方法對指標(biāo)成分含量的影響

    結(jié)果顯示,減壓濃縮工藝比常壓濃縮工藝的指標(biāo)成分保留率要高,因此確定本品的濃縮方式為減壓濃縮。

    2.3.3 濃縮液除雜工藝考察 取相對密度為1.10(60 ℃)的濃縮液兩份,每份約300 mL,一份置離心機(jī)中(5000 r·min-1)離心除雜10 min,取上清液加純化水至400 mL;另一份用200目篩濾過,濾液加水至400 mL。將所述兩種除雜藥液冷藏7 d,觀察沉淀情況,結(jié)果表明,采用離心除雜與濾過除雜所產(chǎn)生的沉淀均可搖散,但采用離心除雜藥液所產(chǎn)生的沉淀物少于采用濾過除雜藥液所產(chǎn)生的沉淀物,因此確定本品濃縮液除雜方法采用5000 r·min-1離心除雜法。

    3 成型工藝研究

    3.1 矯味劑用量的篩選

    本品提取物具有一定的苦、澀味,部分患者服用時難以接受,需添加一定量的甜味劑對藥物進(jìn)行矯味,以增加患者服用的依從性。本制劑選擇具有《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)的蔗糖作為甜味劑。試驗以藥液口感為指標(biāo),取濃縮液412 mL(相當(dāng)于493 g藥材),加入1.5 g苯甲酸鈉,加熱至沸并保溫30 min,冷藏24 h,濾過,濾液加入50 mL芳香水溶液,攪勻,均分為5份,分別按表5所示加入蔗糖,攪拌使溶解,加入純化水至100 mL,用口嘗之,并觀察藥液外觀。結(jié)果表明,當(dāng)蔗糖加入量為制成量的2.8%時,合劑口感得到改善,確定本品蔗糖用量為制成量的2.8%。

    3.2 抑菌劑種類及其用量的選擇

    3.2.1 抑菌劑的選擇 本品藥液pH值在4.5左右,可選擇苯甲酸鈉作為抑菌劑。

    3.2.2 抑菌劑用量的確定 參照制劑通則中合劑(《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則0181)[4]第2條使用限量的規(guī)定,即“苯甲酸的用量不得超過0.3%(其鉀鹽、鈉鹽的用量分別按酸計)”。試驗擬定本品處方中苯甲酸鈉用量為0.2%和0.3%。并按照抑菌效力檢查法(《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則1121),測定該抑菌劑加入量樣品的抑菌效力,結(jié)果見表5。

    表5 確定處方樣品的抑菌效力測定結(jié)果

    結(jié)果表明,本品確定的處方中,苯甲酸鈉用量為制成量的0.3%時,制劑符合制劑通則中合劑使用限量和抑菌效力的規(guī)定。

    4 討論

    化瘀生新合劑處方是本院婦產(chǎn)科章青英教授根據(jù)產(chǎn)婦多虛多瘀之特點(diǎn),在“生化湯”[5]基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床多年應(yīng)用總結(jié)出的經(jīng)驗方,兼具生新和化瘀兩方面的作用。古人將生化湯稱為“血塊圣藥”。對產(chǎn)后惡露不下、惡露不絕、腹痛可消塊止痛,促進(jìn)氣血恢復(fù),加速子宮的收縮,利于機(jī)體的康復(fù)[6]?!堆C論》[7]云:“凡系離經(jīng)之血與榮養(yǎng)周身之血,已暌絕而不合,此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化機(jī)。瘀不去,則血不止,舊血不去,新血不生”;《胎產(chǎn)心法》[8]論述:“產(chǎn)后惡露不止,由于產(chǎn)時傷其經(jīng)血,虛損不足,不能攝血或惡血不盡則好血難安,向并而下,日久不止”。

    化瘀生新方中黨參益氣補(bǔ)虛,當(dāng)歸補(bǔ)血活血、祛瘀生新,二者為君;黃芪、白術(shù)補(bǔ)中益氣,川芎、桃仁活血行氣,共為臣;益母草活血祛瘀為佐藥;炮姜溫經(jīng)止痛為使。諸藥合用可起到益氣固澀、祛瘀止血、溫經(jīng)止痛之功。

    為遵循傳統(tǒng)成方煎煮方法,最大限度保證制劑療效,在提取方法的選擇上,我們采用與該方多年臨床應(yīng)用相同的方法:水提法。又考慮到本處方中部分藥味的揮發(fā)油成分具有調(diào)經(jīng)止痛、抗炎等作用,可提高化瘀血、生新血的療效,促進(jìn)產(chǎn)后恢復(fù),如當(dāng)歸、川芎中的揮發(fā)油具有鎮(zhèn)痛作用,能促進(jìn)細(xì)胞增殖[9],能調(diào)節(jié)子宮平滑肌收縮,解除痙攣而達(dá)到調(diào)經(jīng)止痛功能[10],還具有舒張胃腸及主動脈平滑肌,降低肌張力的作用[10-11]。白術(shù)揮發(fā)油對于胃腸運(yùn)動具有促進(jìn)作用,使小腸推進(jìn)率顯著提高,還能調(diào)節(jié)免疫功能,利膽,鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[12];炮姜的揮發(fā)油成分能使周圍血管擴(kuò)張、促進(jìn)血液循環(huán);能抑制血小板凝集、抗血栓;還具有抗炎、抗凝血作用[13]。因此,本試驗選擇先將當(dāng)歸、白術(shù)、川芎、炮姜提取揮發(fā)油,藥渣與其他藥味再水提的提取方法。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、炮姜提取的混合揮發(fā)油相對密度與水接近,在水中的分散性也較好,將揮發(fā)油與其他藥液混合振搖后,即可較均勻地分散在藥液中,藥液放涼后亦不會上浮,凝聚。且在實際的制劑生產(chǎn)過程中,揮發(fā)油的提取是以揮發(fā)油水溶液的方式收集,油量小,在水中的分散較好。故本制劑中的揮發(fā)油在制劑定容前與其他藥液混合,攪勻即可,無需另外添加表面活性劑等其他增溶劑。

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