傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物在成人癲癇患者中的保留率及相關危險因素交互作用研究

馮芹 張標 易興陽 王淳 何妮 張萍

癲癇是一種常見的慢性腦部疾病，它影響著全球5 000 萬人[1]。在中國大約有900 萬癲癇患者，對于大多數(shù)確診的癲癇患者，長期的抗癲癇藥物治療是必要的，70%癲癇患者通過現(xiàn)有抗癲癇藥物可以得到長期緩解[2]。而單藥治療被公認為新診斷癲癇患者的一線治療選擇，正確的、更好的選擇抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)有利于減少不良反應、減輕患者經(jīng)濟負擔、改善預后，因此，比較不同抗癲癇藥物單藥治療的長期有效性至關重要[3]。目前標準的傳統(tǒng)抗癲癇藥物，如卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)、丙戊酸鈉(Valproate，VPA)從1960年就被作為傳統(tǒng)經(jīng)典用藥，近些年隨著數(shù)種新型抗癲癇藥物，如：托吡酯(Topiramate，TPM)、拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)、奧卡西平(Oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)等被FDA授權(quán)批準，越來越多的新藥也被作為抗癲癇一線用藥。雖然目前有大量基于循證醫(yī)學的藥物隨機對照研究，但研究結(jié)果尚不足以直接指導臨床實踐，美國神經(jīng)學會（AAN）和國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）委員會建議進行更多基于真實世界的抗癲癇藥物比較臨床研究[4]。

藥物保留率指特定時間段內(nèi)堅持用藥患者的百分比，由Mattson 等在1985年首次提出，并經(jīng)ILAE 推薦作為藥物綜合評價指標[5]。在本研究中我們選擇了傳統(tǒng)及新型總計6 種常用的、標準的抗癲癇藥物對新診斷成年癲癇患者行單藥治療，統(tǒng)計其藥物保留率及癲癇控制情況，為臨床更好的選擇抗癲癇藥物提供更多證據(jù)。并對影響保留率的相關危險因素及交互作用進行了分析，以盡早識別傾向停藥的患者并對其指導，為干預提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究得到我院倫理委員會批準，選擇我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部2013年9月～2016年8月收治的226 例新確診的成年癲癇患者。納入標準：①患者≥18 歲；②患者被明確診斷為癲癇且此前并未接受過抗癲癇藥物治療；癲癇發(fā)作類型是依據(jù)ILAE 分類；③治療期間為規(guī)律服用單藥治療（包括傳統(tǒng)抗癲癇藥物：卡馬西平、丙戊酸鈉，新型抗癲癇藥物：托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦）；④患者對所服藥物無禁忌證；⑤患者在治療前發(fā)作頻率≥2 次/年。排除標準：①治療前患者有嚴重的全身器質(zhì)性疾病，如肝腎功能異常、血液系統(tǒng)異常、內(nèi)分泌功能異常、心肺疾病等；②患者近期有反復的、急性的癥狀發(fā)作；③有嚴重精神病史者；④依據(jù)ILAE 被確診為癲癇綜合征者。其中女122 例，男104 例，年齡18～71 歲，平均(40.5±15.2)歲，其中卒中性癲癇52 例。部分發(fā)作：男58 例（25.7%），女51 例（22.6%）；全面性發(fā)作：男46 例（20.4%），女71 例（31.4%）?；颊叩姆纸M及一般情況具體見表1。

表1 各組患者性別、年齡與發(fā)作類型具體情況

1.2 研究方法 患者被確診為癲癇后，登記患者基線資料：兩種以上聯(lián)系方式、年齡、性別、癲癇發(fā)作臨床表現(xiàn)、用藥前三個月癲癇發(fā)作頻率（次/年）、用藥前特殊用藥情況、心理狀況、既往顱內(nèi)疾病史、合并癥及一般查體結(jié)果。實驗室結(jié)果：頭顱CT 或者頭顱MRI、腦電圖、視頻腦電圖、血液檢查、心電圖。首診醫(yī)師在下列藥物中，包括卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦，依據(jù)2013年1月在ILAE 發(fā)布的更新的癲癇用藥指南[3]，根據(jù)患者癲癇類型、抗癲癇藥物副反應不同給予相應推薦，并由患者綜合考慮后決定選用哪一種AEDs 單藥治療。根據(jù)患者選藥，將患者分為6 組，即卡馬西平組、丙戊酸鈉組、托吡酯組、奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組。根據(jù)ILAE 指南推薦和個人反應，給予合適的藥物劑量，丙戊酸鈉組：起始劑量為100mg/次，3 次/d，隨后每隔1 周增加300mg/d，直至達到維持劑量600～1200mg/d；卡馬西平組:起始劑量100mg/次，3 次/d，每隔7d 增加300mg/d，直至達到維持劑量400～1200mg/d；奧卡西平組：起始劑量為75mg/次，2 次/d，隨后每隔2 周增加150mg/d，達到維持量600～1200mg/d；拉莫三嗪組：初始劑量為25mg/次，1 次/d，此后每隔1 周增加劑量25mg，直至達到最佳療效，維持劑量為100～200mg/d，分2次給藥；左乙拉西坦組：起始治療劑量為500mg/次，2 次/d，根據(jù)臨床效果及耐受性調(diào)整劑量，維持劑量為1000～3000mg/d，分2 次給藥；托吡酯組：從每晚口服50mg 開始，服用1 周，隨后每周增加劑量50～100mg，維持劑量為100～200mg/d，治療期間，可依據(jù)病情加減藥物劑量。治療1～2 個月后患者直接來院復診或通過電話隨訪記錄患者用藥后的癲癇發(fā)作頻率、記錄每次隨訪時的不良反應類型及嚴重程度，如發(fā)生終點事件需詳細記錄發(fā)生的具體時間及原因，終點事件包括：副反應、療效差、失訪、依從性差、其他原因（經(jīng)濟條件差、妊娠、死亡），觀察期限為12 個月。

1.3 觀察指標 保留率評價：保留率=繼續(xù)堅持服藥例數(shù)/該藥的起始入組例數(shù)×100%；療效評價標準：以治療前3 個月的發(fā)作頻率為基礎對照，發(fā)作頻率＜50%為有效控制，≥50%為無效；癲癇發(fā)作頻數(shù)（次/年）=癲癇發(fā)作次數(shù)/隨訪時間（天）×365；有效率=有效控制例數(shù)/總完成隨訪例數(shù)×100%；失訪：受試時間點與受試者多次接觸，失去聯(lián)系從受試點算時間大于1 個月定義為失訪。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計。Cox 比例風險模型（95%置信區(qū)間）用來分析發(fā)生終點事件的危險因素[納入性別、年齡、病因（卒中）、癲癇發(fā)作類型、新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物用藥等]，用危險比（RR）和95%CI 表示。保留率采用Kaplan-Meier 的生存估計分析。意向性分析（ITT）用來分析癲癇控制率、終點事件。兩獨立計量樣本之間采用t檢驗，計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用百分比表示，行卡方檢驗和Fisher 確切概率法進行，所有檢驗均為雙側(cè)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 抗癲癇藥物12 個月保留率比較 226 例新確診的成年癲癇患者，共72 例出現(xiàn)終點事件，154 例完成隨訪。6 種藥物12 個月保留率分別為：新型抗癲癇藥物左乙拉西坦83.3%（40/48）、奧卡西平66.7%（12/18）、拉莫三嗪66.7%（20/30）、托吡酯75.0%（18/24）；傳統(tǒng)抗癲癇藥物卡馬西平64.1%（25/39）、丙戊酸鈉65.7%（44/67）。新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物總保留率分別為70.8%（85/120）和65.1%（69/106），兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但是新型抗癲癇藥物中LEV 的保留率卻明顯高于傳統(tǒng)抗癲癇藥物中的CBZ 及VPA，兩者比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

2.2 各組患者臨床療效比較 左乙拉西坦組的治療有效率（85.7%）最高，奧卡西平組的治療有效率（66.7%）最低，其余依次為丙戊酸鈉組（79.5%）、拉莫三嗪組（75.0%）、卡馬西平組（76.0%）、托吡酯組（72.2%），但組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.616，P=0.759）。分為部分性癲癇和全面性癲癇發(fā)作后，各組間差異仍無統(tǒng)計學意義（部分性：χ2=4.116，P=0.533，全面性：χ2=3.811，P=0.577）。新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物有效率相似，分別為77.6%（66/85）、78.3%（54/69），兩者比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表2。

表2 各組患者癲癇發(fā)作控制率比較（%）

2.3 傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物終點事件發(fā)生原因比較其中療效差（37.1%）是新型抗癲癇藥物終止保留的主要原因，其次為失訪、副反應、依從性差、其他。副反應（32.4%）是傳統(tǒng)抗癲癇藥物終止保留的主要原因，其次依次是療效差、失訪、依從性差、其他。傳統(tǒng)、新型抗癲癇藥物的終止原因并無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表3。

表3 傳統(tǒng)與新型抗癲癇藥物中發(fā)生終點事件的原因[n（%）]

2.4 影響終點事件的危險因素 腦卒中與年齡(≥50 歲)的交互作用是導致停藥的獨立危險因素(RR=3.644，95%CI 1.288～7.310，P＜0.05），全面性癲癇是導致停藥的保護性因素(RR=0.448，95%CI 0.272～0.736，P＜0.05），其他因素無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表4。

表4 影響藥物終點事件的Cox 比例風險模型分析

3 討論

隨機對照的研究對于評估癲癇患者的結(jié)局事件是非常重要的[6]。而我們設計的前瞻性隊列研究通過比較6 種最常用傳統(tǒng)及新型抗癲癇藥物在臨床中的結(jié)局對相關證據(jù)進行了有力的補充。作為推薦，對抗癲癇藥物的研究設計應該基于現(xiàn)實臨床中，提供包括有效性、耐受性的綜合性評價措施[4]?；谶@一要求，我們對常規(guī)臨床實踐中接受單藥治療的新診斷成年抗癲癇患者進行了隨訪觀察，并對結(jié)局事件及相關危險因素進行了深入分析。

通過隨訪，我們發(fā)現(xiàn)該6 種抗癲癇藥物作為初始單藥治療，12 個月保留率分別為：LEV 最高(83.3%)、OXC 最低(66.7%)，其余分別為LTG(66.7%)、TPM(75.0%)、CBZ（64.1%）、VPA（65.7%）。Marson 等[7]通過對RCT 研究進行薈萃分析結(jié)果顯示CBZ、VPA單藥治療1年的保留率為60%～70%，與本研究基本類似。但Stephen 等[8]研究在VPA 與LTG 的對比中發(fā)現(xiàn)，VPA 保留率為50%，較本研究低。Mills 等[9]研究發(fā)現(xiàn)TPM 和LTG1年保留率分別為37%和69%，LTG 與本研究相似，但TPM 明顯低于本研究，而Hu 等[10]研究了接受TPM 單藥治療的新診斷的229 例癲癇患者，其1年保留率為75.5%，高于本研究。Rainesalo 等[11]研究發(fā)現(xiàn)OXC 作為單藥治療，1年保留率為91%，明顯高于本研究，考慮可能是本研究OXC 樣本量過小，未來還需進一步擴大樣本，或進行相關Meta 分析。Droz-Perroteau 等[12]進行的隊列研究納入了753 例癲癇患者，發(fā)現(xiàn)LEV 的1年保留率為83.5%，與本研究相似。研究中我們對新型（70.8%）與傳統(tǒng)（65.1%）抗癲癇藥物保留率進行比較后未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。但是新型抗癲癇藥物中LEV 的保留率卻明顯高于傳統(tǒng)抗癲癇藥物中的CBZ 及VPA。該結(jié)果與Pohlmanneden 等[13]在2016年的一項RCT 研究中結(jié)果較為一致，該研究發(fā)現(xiàn)LEV 的13 個月保留率為79.6%，而傳統(tǒng)抗癲癇藥物（CBZ、VPA）的總保留率為61.3%，提示新型抗癲癇藥物中LEV 可能較傳統(tǒng)抗癲癇藥物有著更好的耐受性。

我們的研究表明各個抗癲癇藥物之間的單藥治療控制率無統(tǒng)計學差異。Nolan 等[14]回顧了9項研究共計2 572 例受試者，研究未對癲癇類型進行分層，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CBZ、LTG 的12 個月緩解率有明顯差異。Lee 等[15]的研究也表明CBZ、LTG、TPM、OXC 之間的癲癇完全控制率并無統(tǒng)計學差異，這與我們的研究結(jié)論一致。Wieshmann 等[16]在對英國抗癲癇登記中心的共329 例患者進行資料回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在有效性方面，CBZ、VPA、LTG、LEV 的完全控制率分別為60%、79%、67%、67%，再進一步分層分析后發(fā)現(xiàn)，全面性癲癇控制率分別為67%、89%、65%、94%，左乙拉西坦最高，而部分性癲癇控制率分別為59%、71%、67%、57%，丙戊酸鈉最高，提示各種抗癲癇藥物總的控制率相近，但若分層分析可能會有差異，我們的研究中進行分層研究后亦未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。此外，研究還對新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物有效率進行比較，亦未見明顯差異。

統(tǒng)計病例發(fā)生終點事件的原因中，我們發(fā)現(xiàn)失訪人群在失訪前癲癇控制情況較差，存在較高停藥風險，故將其全部算入影響藥物保留因素中。療效差、副反應、失訪、依從性差是藥物終止保留的主要原因，這與既往研究類似[17]。其中療效差性（37.1%）是新型抗癲癇藥物終止保留的主要原因。副反應（32.4%）是傳統(tǒng)抗癲癇藥物終止保留的主要原因。傳統(tǒng)抗癲病藥物副反應多，但傳統(tǒng)、新型抗癲癇藥物的癲癇緩解率并無明顯差異，其確切的療效、低廉的價格、易獲得性可能是其仍未被完全淘汰的重要原因。新型抗癲癇藥物癲癇控制率并未較傳統(tǒng)抗癲癇藥物有明顯差異，但是患者更容易因為治療效果不滿意而停藥，在對原因分析中我們發(fā)現(xiàn)新藥的停藥人群普遍對新藥期望值較傳統(tǒng)藥物高，這可能是導致該結(jié)果的原因之一?？拱d癇藥物不良反應的嚴重程度及類型多種多樣，癲癇患者需根據(jù)個體化治療選擇藥物?；颊吒狈磻ㄆふ?、頭暈、頭痛、嗜睡、肝腎功能異常、認知力下降、精神行為異常、腎結(jié)石以及體重增加等，這與既往大量研究所得的結(jié)果一致[17,18]。我們還發(fā)現(xiàn)副反應多出現(xiàn)在起始用藥及早期治療時，提示治療早期監(jiān)測藥物安全的重要性。

在分析停藥風險的危險因素納入時，一項研究表明，老年人群和兒童是癲癇發(fā)病的兩個高峰[19，20]，故我們將年齡≥50 歲作為因素納入。此外，癲癇的病因中腦血管意外是其主要原因之一，故對腦卒中病因也進行了提取，并納入分析。同時考慮到＞50 歲為腦卒中的好發(fā)年齡段，卒中和年齡存在相關性[21]，故最后我們將其交互性也納入了風險模型中。在同時校正了性別、癲癇類型、新舊抗癲癇藥物類型后，我們通過Cox 比例風險模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦卒中（病因）與年齡(≥50 歲)的交互作用可導致停藥的風險增加3.644 倍，全面性癲癇停藥風險為部分性癲癇的0.448 倍。提示由于部分性癲癇患者，或老齡卒中后癲癇患者的停藥風險較高，故應盡早識別，并對其進行指導與干預，保證更合理選擇藥物，以及盡量避免因依從性差或失訪所造成的藥物難治性癲癇。綜上所述，我們的研究對抗癲癇藥物在成人癲癇患者的保留情況以及相關危險因素的證據(jù)進行了補充，但由于本研究只是1年的觀察期，樣本數(shù)量小，有一定的局限性，需要更大的樣本量，更長的觀察期，更完善的臨床研究設計。