基于文獻(xiàn)的丹紅注射液藥品不良反應(yīng)分析

魏菊萍，王惠霞

（蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046）

丹紅注射液為臨床常用活血化瘀類(lèi)中藥注射劑，主要用于瘀血閉阻所致胸痹、中風(fēng)、冠心病、心絞痛及瘀血型肺心病等心血管疾病。本文通過(guò)回顧性文獻(xiàn)分析，探討丹紅注射液藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況，分析其臨床特征、相關(guān)因素和防治對(duì)策，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)收載的中文文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年9月。中國(guó)知網(wǎng)檢索式：SU=（“丹紅注射液”+“丹紅”）AND SU=（“藥品不良反應(yīng)”+“不良反應(yīng)”），萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)檢索式：（關(guān)鍵詞=“丹紅注射液”O(jiān)R關(guān)鍵詞=“丹紅”）AND（關(guān)鍵詞＝“藥品不良反應(yīng)”O(jiān)R關(guān)鍵詞=“不良反應(yīng)”）。

1.2 資料提取

檢出相關(guān)文獻(xiàn)776篇，剔除重復(fù)收載文獻(xiàn)，逐條閱讀文獻(xiàn)摘要，納入回顧性病例分析6篇、個(gè)案病例報(bào)告18篇（共219例）。

1.3 研究方法

采用回顧性分析方法，對(duì)患者基本情況（性別、年齡、過(guò)敏史）、藥品使用情況（給藥途徑、給藥劑量、溶媒品種及用量）、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

男102例（46.58%）、女117例（53.42%），平均年齡（55.24±16.23）歲，各年齡段性別構(gòu)成差異均無(wú)顯著性（P＞0.05），ADR多發(fā)生于50歲以上人群，見(jiàn)表 1。有明確過(guò)敏史者20例（10.50%），其中青霉素類(lèi)藥物9例、頭孢菌素類(lèi)藥物4例、磺胺類(lèi)藥物3例、清開(kāi)靈注射液3例、喜炎平注射液1例，過(guò)敏史不詳12例（5.48%）。ADR患者原患疾病主要涉及腦血管系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，部分患者同時(shí)罹患疾病≥2種，見(jiàn)表 2。

2.2 藥品使用情況

丹紅注射液ADR患者臨床給藥途徑均為靜脈滴注，其中，稀釋用溶媒為5%葡萄糖注射液的占36.21%，其次為使用0.9%氯化鈉注射液（占23.00%）。116例（52.97%）患者單次給藥劑量為 40 ml，其中 3 例（37.50%）溶媒用量為 100 ml，見(jiàn)表 3、4。提示不合理用藥是導(dǎo)致丹紅注射液ADR的原因之一。

2.3 ADR與用藥時(shí)間的關(guān)系

114例（51.88%）ADR發(fā)生在用藥 10 min內(nèi)，14例（6.21%）小于1 min，提示丹紅注射液ADR以速發(fā)型為主，見(jiàn)表5。

表1 丹紅注射液ADR患者性別、年齡分布情況

表2 丹紅注射液ADR患者原患疾病分布情況

表3 丹紅注射液稀釋用溶媒選擇情況

表4 丹紅注射液?jiǎn)未谓o藥劑量及溶媒用量情況[n（%）]

表5 患者ADR發(fā)生時(shí)間

2.4 ADR類(lèi)別與臨床表現(xiàn)

丹紅注射液ADR可累及呼吸、消化、循環(huán)、神經(jīng)肌肉等多器官、系統(tǒng)，大部分表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，包括一般過(guò)敏反應(yīng)（皮膚及其附件損害）和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)（過(guò)敏性休克），見(jiàn)表6。

表6 丹紅注射液ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 丹紅注射液ADR發(fā)生原因

3.1.1 藥物因素 中藥注射劑ADR的發(fā)生大多由不溶性微粒引起。不溶性微粒是注射劑在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存或配制應(yīng)用過(guò)程中產(chǎn)生粒徑為1～50 μm，肉眼不可見(jiàn)的微小顆粒物質(zhì)。超出患者耐受程度的過(guò)量不溶性微粒進(jìn)入人體后，作用于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等引起抗原反應(yīng)，產(chǎn)生白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫異常升高，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、血壓下降、皮膚瘙癢、肢體疼痛等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、大汗淋漓、血壓下降，甚至休克等危及生命的嚴(yán)重反應(yīng)[1]。據(jù)報(bào)道，靜脈輸液過(guò)程中不溶性微粒過(guò)量，還可引起遠(yuǎn)端動(dòng)脈閉塞，部分小微粒被巨噬細(xì)胞吞噬、聚集形成肉芽腫，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓及呼吸衰竭[2]。

丹紅注射液為中藥復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，其所含的少量花粉蛋白、丹參酮與酸性結(jié)晶體可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合而具抗原性，引起過(guò)敏反應(yīng)，出現(xiàn)瘙癢、皮（藥）疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀，嚴(yán)重者可致過(guò)敏性休克[3-4]；也可與氣管、支氣管上皮細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合形成復(fù)合抗原[5]，從而導(dǎo)致過(guò)敏性哮喘、喉頭水腫等。過(guò)敏原可致腸黏膜血管擴(kuò)張、血管通透性升高、腺體分泌增加[6]，從而引起消化系統(tǒng)反應(yīng)。作為中藥注射劑，丹紅注射液中含有的少量鞣質(zhì)也可能是致敏原之一[7]。鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后極有可能作為半抗原與血漿蛋白的氨基結(jié)合成更大分子的復(fù)合物，引起單個(gè)系統(tǒng)或多個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可致過(guò)敏性休克。丹參有效成分中丹參素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化為鄰苯二羥基化合物，與鞣質(zhì)結(jié)構(gòu)相似[8]，可不同程度地與蛋白質(zhì)結(jié)合。

丹紅注射液具有明顯的擴(kuò)張血管作用而致血壓下降，可增加血管通透性進(jìn)而引起顱內(nèi)壓急劇增高而致頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，還可引發(fā)惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)[9]。丹紅注射液活血功能較強(qiáng)，具有明顯的抗血小板作用，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張。部分血管彈性差、脆性大的患者會(huì)出現(xiàn)紫癜、靜脈炎、血尿等出血反應(yīng)[10]。

3.1.2 患者因素 由表1可見(jiàn)，47.95%的丹紅注射液ADR患者年齡＞60歲，19.18%的年齡＞70歲，其原因可能與丹紅注射液主要用于冠心病、瘀血型肺心病、缺血性腦血管病等老年性疾病治療有關(guān)，但也可能與老年人臟器功能逐漸減退、藥物代謝慢有關(guān)，還可能與老年人原患多種疾病，合并用藥較多，藥物相互作用有關(guān)。

3.1.3 臨床用藥因素 除患者與藥物這兩種不可干預(yù)的因素引起的ADR外，其余病例實(shí)際上是臨床用藥過(guò)程中給藥劑量過(guò)大、稀釋溶媒選擇不當(dāng)、濃度過(guò)高、滴速過(guò)快等可干預(yù)因素導(dǎo)致的藥品不良事件（ADE）。

中藥注射劑因其成分復(fù)雜易受稀釋溶媒性質(zhì)、pH值和溫度等條件影響，輸液濃度過(guò)高時(shí)，不溶性微粒濃度也會(huì)相應(yīng)升高，易導(dǎo)致ADR、ADE。有研究顯示，丹紅注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后，配液pH值變化不大，但與0.9%氯化鈉注射液配伍后不溶性微粒濃度的上升趨勢(shì)較明顯[11]，提示用0.9%氯化鈉注射液稀釋丹紅注射液有可能增加ADR、ADE風(fēng)險(xiǎn)。丹紅注射液說(shuō)明書(shū)也明確規(guī)定“靜脈滴注，一次20～40 ml，加入5%葡萄糖注射液100～500 ml稀釋后緩慢滴注，一日1～2次；伴有糖尿病等特殊情況時(shí)，改用0.9%氯化鈉注射液稀釋后使用”。

3.2 預(yù)防措施

3.2.1 關(guān)注患者個(gè)體差異 增強(qiáng)防范意識(shí)，重視患者生理、病理差異，用藥前詳細(xì)詢(xún)問(wèn)既往過(guò)敏史（包括食物、藥物過(guò)敏史），必要時(shí)進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 規(guī)范臨床用藥 臨床用藥過(guò)程中，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治、用法用量辨證施治，不得超劑量用藥，盡量選用精密輸液器，液體現(xiàn)用現(xiàn)配，盡可能選擇葡萄糖注射液作為稀釋溶媒，輸液濃度不宜過(guò)高，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。具體措施包括：（1）輸液過(guò)程中嚴(yán)格控制滴速，心臟病患者滴速宜控制在30～40滴/min，其他患者不宜超過(guò) 60滴/min[12]；（2）關(guān)注特殊人群，老年人、肝腎功能不全等特殊患者應(yīng)適當(dāng)降低用藥劑量、調(diào)整滴速，必要時(shí)監(jiān)測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；（3）關(guān)注用藥后30 min內(nèi)的反應(yīng)，尤其是用藥后10 min內(nèi)，一旦發(fā)生異常，立即停用，必要時(shí)采取相應(yīng)救治措施。