幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎藥物治療研究進(jìn)展

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(1.甘肅省婦幼保健院兒?？?，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州市第一人民醫(yī)院兒科，甘肅 蘭州 730050)

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是最常見(jiàn)的兒童慢性風(fēng)濕性疾病，是一類自身免疫性疾病，歸屬于風(fēng)濕病范疇。2001年埃德蒙頓會(huì)議上國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟(ILAR)兒科專家組將16歲以下兒童持續(xù)6周以上的不明原因關(guān)節(jié)腫脹，除外其他疾病后稱為JIA。JIA冬季發(fā)病率增高，女孩明顯高于男孩，歐洲兒童罹患JIA的危險(xiǎn)度較其他人種明顯增高。有效治療JIA是臨床上的難題。目前對(duì)JIA的藥物治療觀點(diǎn)多為應(yīng)用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、病情緩解藥物(DMARDs)、免疫抑制劑、類固醇激素及新型生物制劑等[1]。

1非甾體類抗炎藥物的應(yīng)用

NSAIDs為治療JIA常用藥。NSAIDs可減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹僵硬和發(fā)熱等癥狀，但不能緩解或阻止關(guān)節(jié)的破壞。NSAIDs首先用于12歲以下兒童，在低劑量時(shí)鎮(zhèn)痛，高劑量發(fā)揮抗炎作用。初始治療1～3天疼痛即減輕，3個(gè)月內(nèi)癥狀明顯改善。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療JIA的藥物有布洛芬、美洛昔康、萘普生(非選擇性COX抑制劑)、甲苯酰吡啶乙酸和塞來(lái)昔布等。常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃炎、十二指腸炎等。

1.1關(guān)于阿司匹林

其為傳統(tǒng)常用NSAIDs，但因服藥次數(shù)頻繁，需檢測(cè)血藥濃度，易致肝損害和瑞氏綜合征發(fā)生而不推薦首選。瑞氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生促使阿司匹林逐漸被其他NSAIDs所取代。

1.2關(guān)于羅非昔布

其為選擇性COX-2抑制劑。每日服用1次即足以保持有效作用，療效與劑量有關(guān)。研究表明使用羅非昔布(Rofecoxib)治療劑量10倍時(shí)，未出現(xiàn)對(duì)COX-1抑制，未抑制胃前列腺素合成，且對(duì)出血時(shí)間無(wú)影響[2]。Reiff等[2]對(duì)310例JIA接受Rofecoxib治療者隨機(jī)分為低劑量組(n=109，0.3～12.5mg·kg-1·d-1)、高劑量組(n=100，0.6～25mg·kg-1·d-1)或口服萘普生(Naproxen)組(n=101，15mg·kg-1·d-1，max 1 000mg/d)，以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)Pedi 30、50、70標(biāo)準(zhǔn)為主要觀察指標(biāo)[3]，12周后達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)分別為46.2%、54.5%、55.1%。與Naproxen相比，低劑量組和高劑量組的相對(duì)有效率分別為0.81(95%CI：0.61～1.07)和0.98(95%CI：0.76～1.26)，12.5～25.0mg·kg-1·d-1的Rofecoxib耐受性好且臨床癥狀得以持續(xù)改善，相比Naproxen可提供長(zhǎng)期有效的臨床療效。

2病情緩解藥物的應(yīng)用

單用NSAIDs不能緩解或阻止JIA病情的發(fā)展，聯(lián)合DMARDs治療可穩(wěn)定病情和減少關(guān)節(jié)破壞及致殘率。常用藥物有甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)、來(lái)氟米特(LEF)等。

2.1關(guān)于甲氨蝶呤

葉酸阻斷劑MTX廣泛用于治療JIA，其為可通過(guò)口服、皮下和肌肉給予且副作用少的長(zhǎng)效藥物，能明顯改善JIA的進(jìn)程。在低劑量時(shí)，MTX通過(guò)抑制白介素(IL)-1的產(chǎn)生和許多細(xì)胞功能表現(xiàn)出抗炎作用。治療劑量為0.5～1mg·kg-1·w-1，大于此劑量并不能使療效改善。大多數(shù)患者在治療前期2～3周有反應(yīng)。然而，對(duì)治療的反應(yīng)有時(shí)可能延遲[4]。

一項(xiàng)使用MTX治療411例JIA的療效和安全性回顧性分析研究顯示[5]：有63%接受至少6個(gè)月口服MTX(0.4mg·kg-1·w-1)治療，37%接受至少6個(gè)月皮下注射MTX(0.42mg·kg-1·w-1)治療。6個(gè)月后兩組達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)分別為73%、72%，提示在療效和耐受性上MTX注射較口服給藥并不具有優(yōu)勢(shì)。MTX副作用主要是與劑量相關(guān)的肝臟和骨髓損害。因此，每2～3個(gè)月監(jiān)測(cè)肝酶和血細(xì)胞計(jì)數(shù)是必要的。添加1mg·kg-1·d-1葉酸可減少M(fèi)TX對(duì)骨髓的影響，同時(shí)控制惡心、口腔潰瘍、中度脫發(fā)等副作用[4]。但葉酸可能會(huì)降低MTX的效果。

2.2關(guān)于柳氮磺胺吡啶

已有研究證明柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine，SSZ)對(duì)JIA及與附著點(diǎn)相關(guān)的JIA(ERA)治療有效。初始劑量為10～20mg·kg-1·d-1，逐漸增加至30～50mg·kg-1·d-1，6～8周出現(xiàn)對(duì)治療的反應(yīng)，其副作用包括過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制、胃腸道癥狀，可逆的精子數(shù)減少，肝腎副作用等。但由于副作用風(fēng)險(xiǎn)增加而不推薦使用[4，6]。

van Rossum等[7]對(duì)SSZ的使用隨訪了7～10年。所有患者均持續(xù)或開(kāi)始使用治療風(fēng)濕病的藥物(DMARDs)(其中用SSZ為91%，用安慰劑為93%；大約80%接受SSZ治療)，結(jié)果顯示DMARD治療在SSZ組中強(qiáng)度較低，SSZ使用時(shí)間明顯較短(中位2.5 vs.5.2年，P=0.02)，且使用其他DMARDs類藥物或MTX幾率減少。最終SSZ組達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)是安慰劑(PLAC)組4.2倍(95%CI：1.3～14.3，P=0.02)。結(jié)果顯示在JIA活動(dòng)早期使用SSZ可有效抑制疾病進(jìn)展且可持續(xù)多年。

2.3關(guān)于來(lái)氟米特

來(lái)氟米特(Leflunomide，LEF)是一類具抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，作用機(jī)理是抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞嘧啶的合成，干擾新核苷酸合成。有研究對(duì)32例持續(xù)給予3～6個(gè)月MTX[max 15mg·(m2)-1·w-1]治療失敗的多關(guān)節(jié)型JIA(pJIA)患兒，順序性給予LEF后平均隨訪1.61年(范圍：0.29～3.0年)。3個(gè)月時(shí)，68.0%患兒達(dá)到ACR Pedi 30反應(yīng)。20名兒童中有17名(85.0%)在6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)ACR Pedi 30反應(yīng)，18名中有16名(88.8%)在1歲時(shí)出現(xiàn)ACR Pedi 30反應(yīng)。在隨訪至研究結(jié)束的18名兒童中，12名(66.6%)符合ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)[8]。

Silverman等[9]對(duì)已經(jīng)接受平均36個(gè)月MTX治療的27例多發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒進(jìn)行了26周的LEF治療，在經(jīng)過(guò)1次負(fù)荷劑量后，患者最初接受10mg·(1.73m2)-1·d-1的LEF，從第8周開(kāi)始增至20mg·(1.73m2)-1·d-1(max 20mg/d)。在LEF治療26周時(shí)有14/27(52%)達(dá)到ACR Pedi 30反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。因此認(rèn)為L(zhǎng)EF治療多關(guān)節(jié)型JIA是安全有效的。

3免疫抑制劑的應(yīng)用

對(duì)于嚴(yán)重、難治性JIA或?qū)MARDs有禁忌者，可聯(lián)合或單獨(dú)使用免疫抑制劑。主要藥物有硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)、環(huán)孢素A(Cyclosporine A，CSA)等。

3.1關(guān)于硫唑嘌呤

AZA可被紅細(xì)胞中的谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤而起到免疫抑制作用，從而抑制細(xì)胞免疫及體液免疫。

3.2關(guān)于環(huán)孢素A

CSA可特異性地抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，發(fā)揮選擇性細(xì)胞免疫抑制作用，免疫抑制活性是由細(xì)胞內(nèi)機(jī)制介導(dǎo)的。

4糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素是最有效抗炎藥物，能迅速減輕關(guān)節(jié)炎癥和全身反應(yīng)，但由于副作用明顯及無(wú)法防止破壞性關(guān)節(jié)損傷，不能緩解病情，不能改變病程和轉(zhuǎn)歸而使用有限，其給藥途徑和劑量依照疾病的臨床分類和病情嚴(yán)重程度而定。在JIA或其臨床癥狀嚴(yán)重者，使用DMARDs臨床療效不佳時(shí)，最低有效劑量的糖皮質(zhì)激素可迅速緩解病情。關(guān)節(jié)腔內(nèi)長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素注射對(duì)于單個(gè)大關(guān)節(jié)的JIA是有效的。有研究表明通過(guò)局部給藥方式可避免全身性副作用，且更為高效[6，10]。在極少數(shù)情況下，甲潑尼龍單次高劑量(30mg/kg)非口服給藥可抑制嚴(yán)重的全身性系統(tǒng)疾病，必要時(shí)該劑量可重復(fù)給藥。

5生物制劑的應(yīng)用

生物制劑是新發(fā)展起來(lái)的一類藥物，具有專一、療效好而快的特點(diǎn)，分別有腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、IL-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑、抗T細(xì)胞特異性抑制劑、CD20單克隆抗體、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACI)等。

傳統(tǒng)的JIA治療藥物效果欠佳且存在永久性關(guān)節(jié)損害，因此急需尋求新的治療方案。在過(guò)去的20年里，盡管對(duì)許多患者已使用早期強(qiáng)化治療(MTX)，但成年期后仍存在慢性活動(dòng)性病變。使用生物制劑治療JIA的初衷是為了減少慢性后遺癥和完全抑制病情。事實(shí)上，對(duì)于任何JIA患兒在使用3～6個(gè)月長(zhǎng)效藥物治療無(wú)效后即可考慮調(diào)整生物制劑的合理使用。FDA批準(zhǔn)用于治療JIA的生物制劑總結(jié)。見(jiàn)表1。

表1 FDA批準(zhǔn)用于JIA治療的生物制劑

注：Infliximab僅批準(zhǔn)用于眼葡萄膜炎，Anakinra尚未得到FDA批準(zhǔn)。

5.1關(guān)于腫瘤壞死因子-α抑制劑

Hopkins等[11]首次發(fā)現(xiàn)JIA患者TNF水平明顯升高。TNF-α通過(guò)激活淋巴細(xì)胞、釋放炎性細(xì)胞因子(IL-1和IL-6)、前列腺素和金屬蛋白酶，促進(jìn)血管形成和調(diào)節(jié)黏附因子等效應(yīng)發(fā)揮介導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用，其在JIA血漿及關(guān)節(jié)滑液中均有增高[6，10]，在JIA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。因此，抗TNF-α治療是有意義的。藥物包括Etanercept、Infliximab和Adalimumab。

5.1.1依那西普的效果

Etanercept是一種可溶性重組人TNF-α受體拮抗劑，是第一個(gè)用于JIA治療的生物制劑。通過(guò)與TNF-α形成大分子復(fù)合物降低TNF-α水平，起到控制炎癥、阻斷病情進(jìn)展作用。美國(guó)FDA于1999年批準(zhǔn)了Etanercept用于JIA治療。

Lovell等[12]通過(guò)多中心隨機(jī)對(duì)照研究證明Etanercept治療JIA是有效的；主要副作用為注射部位疼痛，反復(fù)上呼吸道感染等。該研究中對(duì)69例pJIA使用Etanercept治療觀察了8年，有8年數(shù)據(jù)的患者中100%(11/11)達(dá)到ACR Pedi 70或更高。Sevcic等[13]對(duì)72例18歲以下平均5.5歲發(fā)病、JIA病程為7.4年的患兒使用TNF-α抑制劑(Etanercept和Adalimumab)進(jìn)行治療，治療3個(gè)月有88%達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)，治療12個(gè)月有76%達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)，12個(gè)月后有85%仍持續(xù)治療，提示TNF-α抑制劑對(duì)JIA患兒是安全有效且耐受性較好。

Prince等[14]對(duì)各種亞型JIA使用Etanercept治療隨訪2.5年，有77%經(jīng)過(guò)前期3個(gè)月治療即達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)患者癥狀得以持續(xù)改善；有53例(36%)患者達(dá)臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)；有43例不需使用其他DMARDs；大部分JIA對(duì)Etanercept治療是有效的，特別在最開(kāi)始的前3個(gè)月癥狀改善明顯，療效可持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間(最長(zhǎng)至75個(gè)月)。主要不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、鼻咽炎、腸胃炎等。

Chiran等[15]考慮到激光輻射對(duì)人類具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)單盲對(duì)照研究評(píng)估對(duì)JIA患兒進(jìn)行靜脈激光血液照射治療(ILBI)聯(lián)合口服Etanercept療效。ILBI組接受連續(xù)照射10周后85.7%達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑組有55.6%達(dá)標(biāo)；20周后兩組所有患者均達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)；ILBI組中有92.8%達(dá)到ACR Pedi 50標(biāo)準(zhǔn)，安慰劑組中有55.6%達(dá)標(biāo)；ILBI組中1例達(dá)到ACR Pedi 70標(biāo)準(zhǔn)。故考慮聯(lián)合應(yīng)用ILBI增加JIA緩解率。

有研究對(duì)4～17歲已完成前期48周開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)治療的JIA患兒繼續(xù)給予為期12周的劑量分別為0.2～0.4mg/kg、每周2次皮下注射Etanercept治療。12周時(shí)達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)提高了30%，大于80%的患兒在第2周即達(dá)標(biāo)且持續(xù)至12周[16]。這一結(jié)果對(duì)于DMARDs耐藥的多關(guān)節(jié)炎患者使用Etanercept治療提供了有效的證據(jù)。

5.1.2英夫利昔單抗的效果

Infliximab是一種抗-TNF的人/小鼠嵌合單克隆抗體。其可以結(jié)合細(xì)胞表面所有TNF受體，降低可溶性TNF-α水平，通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用破壞產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞[17]，同時(shí)通過(guò)降低血清IL-6、髓過(guò)氧化物酶和可溶性黏附分子而發(fā)揮抗炎作用[18]。Infliximab治療JIA療效已被證實(shí)，3～6mg·kg-1·(4～8w)-1(max 100mg)靜脈注射，1個(gè)月后起效[19]。

Ruperto等[20]通過(guò)國(guó)際間多中心臨床Ⅲ期研究將122例接受MTX[10～15mg·(m2)-1·w-1]治療的JIA患兒隨機(jī)分為兩組。分別接受Infliximab或安慰劑治療14周，之后所有兒童接受Infliximab治療至第44周?；純航邮躆TX+Infliximab 3mg/kg至第44周，或MTX+安慰劑14周，然后接受MTX+Infliximab 6mg/kg至第44周。結(jié)果顯示，在第14周兩組達(dá)到ACR Pedi 30反應(yīng)為63.8%和49.2%，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12)。16周時(shí)，當(dāng)所有患兒接受Infliximab治療時(shí)，安慰劑與Infliximab交叉使用6mg/kg后，73.2%的患者ACR Pedi 30應(yīng)答。到第52周，ACR Pedi 50和ACR Pedi 70反應(yīng)分別達(dá)到69.6%和51.8%。Infliximab 3mg/kg和6mg/kg持續(xù)療效為1年，而Infliximab治療組和安慰劑組患兒在3個(gè)月時(shí)主要療效無(wú)顯著差異。其提示Infliximab聯(lián)合MTX可使患兒在1年內(nèi)病情得到快速、持續(xù)的臨床緩解。而Infliximab 3mg/kg較6mg/kg相比較發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。

Ruperto等[21]繼續(xù)進(jìn)行開(kāi)放擴(kuò)展試驗(yàn)評(píng)估Infliximab聯(lián)合MTX的安全有效性。Infliximab用平均劑量4.4mg·kg-1·次-1，3～6mg·kg-1·(8w)-1，204周達(dá)到ACR Pedi 30/50/70/90反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)和病情靜止期的患者比例分別為44%、40%、33%、24%和13%。結(jié)果提示Infliximab是安全有效的。

5.1.3阿達(dá)木單抗的效果

抗TNF-α的人源化單克隆抗體可特異性地與TNF-α結(jié)合，并阻斷其與p55和p75(p55和p75TNFR在軟骨細(xì)胞表面的表達(dá))細(xì)胞表面TNF受體的相互作用，還對(duì)由TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物應(yīng)答起到調(diào)控作用，使造成白細(xì)胞位移的黏連分子水平發(fā)生改變。Adalimumab使用在對(duì)其他TNF拮抗劑無(wú)反應(yīng)時(shí)。美國(guó)FDA已將其批準(zhǔn)用于治療4歲以上JIA患兒，劑量為24mg·(m2)-1·(15d)-1皮下注射，聯(lián)合MTX可明顯增加療效。有研究對(duì)289例JIA隔周1次24mg/m2皮下注射Adalimumab回訪評(píng)估，大部分患者對(duì)治療有明顯反應(yīng)，對(duì)前期使用其他生物制劑無(wú)效后轉(zhuǎn)為Adalimumab治療的JIA安全有效[17]。有研究顯示，納入標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)DMARDs藥物或其他抗-TNFs藥物或其他抗-TNFs引起葡萄膜炎的26例JIA患者，使用Adalimumab治療1～5年后達(dá)到ACR Pedi 30反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分別為88.5%、57.7%、50.0%、34.6%和11.5%，65.4%(17/26)患者對(duì)Adalimumab有反應(yīng)[18]。46例平均年齡12.9歲感覺(jué)相關(guān)關(guān)節(jié)炎(ERA)患者隨機(jī)分為Adalimumab組和PLAC組，使用Adalimumab(24mg/m2，max 40mg/間隔1周)治療。Adalimumab組與PLAC組相比，活動(dòng)性關(guān)節(jié)數(shù)(AJC)在第12周與基線相比平均變化百分比更大(-62.6% vs.-11.6%，P=0.039)。Adalimumab組伴隨癥狀改善更為明顯，繼續(xù)Adalimumab治療至52周癥狀持續(xù)改善[22]。Adalimumab使用期間無(wú)惡性腫瘤發(fā)生，不良反應(yīng)主要是眼葡萄膜炎、輕度呼吸道感染和注射局部反應(yīng)[17]，罕見(jiàn)注射部位膿腫、致死性膿毒敗血癥[18]。

5.2關(guān)于IL-1拮抗劑(IL-1 antagonists)

IL-1抑制主要有三類：IL-1受體拮抗劑阿那白滯素Anakinra；IL-1R-IL1RacP-Fc融合蛋白利鈉西普(Rilonacept)；IL-1β抗體Canakinumab。

5.2.1阿那白滯素的效果

Anakinra是一種人重組IL-1受體拮抗劑。它通過(guò)與IL-1受體結(jié)合而降低IL-1活性。用于兒童皮下注射，劑量為1～2mg·kg-1·d-1。最大劑量為100 mg/d。由于IL-1在發(fā)病機(jī)制中起重要作用，故在全身JIA(sJIA)的治療中是首選。由于半衰期為4～6小時(shí)，故需每天注射，主要困難為可導(dǎo)致局部注射部位反應(yīng)[4，6，23]。

Quartier等[24]在一項(xiàng)多中心雙盲研究中報(bào)道，84%的患者在第1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)治療反應(yīng)。應(yīng)用Anakinra治療JIA的藥物反應(yīng)率為40%，45%(10/22)治療反應(yīng)良好，50%為部分反應(yīng)或完全無(wú)反應(yīng)[25]。2011年的一項(xiàng)多中心研究顯示，46例患者使用Anakinra后癥狀明顯改善，對(duì)治療其中59%完全反應(yīng)、39%部分反應(yīng)、2%無(wú)反應(yīng)。治療1個(gè)月后有86%的患者發(fā)熱和皮疹減輕，分別有84%、63%、83%和71%患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、鐵蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)正常[23]。

對(duì)Anakinra患者一般耐受良好，少有嚴(yán)重副作用。其缺點(diǎn)是需每天注射和注射部位出現(xiàn)皮疹。不良反應(yīng)有肺炎、菌血癥、局部皮膚感染和單純皰疹病毒感染，罕有嗜中性白血球減少癥和肝毒性的報(bào)道[23]。

5.2.2利納西普的效果

Rilonacept為一種重組融合蛋白，消除了IL-1受體蛋白的效率。治療劑量為2.2～4.4mg·kg-1·w-1。Lovell等[26]雙盲對(duì)照研究顯示JIA對(duì)Rilonacept反應(yīng)良好，其雖不是治療JIA推薦初始治療方案，但對(duì)于其他IL-1拮抗劑治療無(wú)效的JIA及活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎仍推薦使用。

5.2.3卡那單抗的效果

Kanakunimab是一種選擇性、高親和性靶向抑制白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)全人源化單克隆抗體。2013年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于2歲及以上活動(dòng)性JIA患兒。40kg以下兒童推薦劑量為4mg·kg-1·(4～8w)-1，40kg及以上兒童推薦劑量為150mg·kg-1·(8w)-1。Ruperto等[27]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，系統(tǒng)性JIA患者ACR pedi 30的應(yīng)答和退熱率(84%，10%)明顯較高。其副作用有腹痛、嘔吐和腹瀉。因其局部注射不良反應(yīng)低，且半衰期較Anakinra長(zhǎng)而成為首選采用的IL-1拮抗劑。

5.3關(guān)于托珠單抗

Tosilizumab是一種IL-6受體單克隆抗體。血漿中IL-6水平與JIA患者CRP升高和發(fā)熱有關(guān)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于前期治療無(wú)反應(yīng)的JIA患者，特別是在活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎無(wú)改善時(shí)[25]。Tosilizumab用于2歲及以上活動(dòng)性JIA患兒，劑量為體重12kg以下患兒12mg·kg-1·(2～4w)-1，12kg及以上8mg·kg-1·(2～4w)-1[28]。Tosilizumab可單獨(dú)或與MTX聯(lián)合使用。在一項(xiàng)56例JIA雙盲對(duì)照研究中顯示，開(kāi)始Tosilizumab治療有91%的患者出現(xiàn)了對(duì)藥物的反應(yīng)。對(duì)112名用激素或NSAIDs無(wú)效的JIA患者給予安慰劑和MTX，Tosilizumab組12周后有61.5%患者癥狀改善，達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)[29]。Tosilizumab使用后中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，低密度脂蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高的幾率增加[30]。

5.4關(guān)于抗T細(xì)胞特異性抑制劑阿貝西普

Abatacept是選擇性T細(xì)胞刺激調(diào)節(jié)劑，通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活。Abatacept療效和安全性已在使用MTX和anti-TNF生物制劑治療后未取得滿意療效的成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者中得到證實(shí)。2008年美國(guó)FDA批準(zhǔn)將其用于6歲以上JIA的治療。

Ruperto等[20]研究發(fā)現(xiàn)，靜注Abatacept(10mg·kg-1·m-1)療效明顯優(yōu)于安慰劑組。Ruperto等[31]報(bào)道了來(lái)自于43個(gè)兒童風(fēng)濕病研究中心或協(xié)作組的190例年齡在6～17歲JIA患兒臨床Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照雙盲、長(zhǎng)期(21個(gè)月)、開(kāi)放性擴(kuò)展研究。納入標(biāo)準(zhǔn)是每個(gè)患兒均需有既往至少5個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)性病變、現(xiàn)有活動(dòng)性病變大于2個(gè)關(guān)節(jié)的活動(dòng)性炎癥和活動(dòng)受限、對(duì)包括TNF抑制劑在內(nèi)的DMARDs中一種藥物耐受或反應(yīng)低下。所有患兒接受每28天1次靜脈注射Abatacept(10mg/kg，max 1 000mg)，有74%的患兒同時(shí)接受了MTX[平均劑量13.2mg·(m2)-1·w-1]治療。在完成最初4個(gè)月開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)的170例患兒中，有123例(72%)達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)；隨后雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)有90%、88%、75%、57%、39%達(dá)到了ACR Pedi 30、50、70、90、100標(biāo)準(zhǔn)。Abatacept可使JIA臨床療效得到顯著持久改善，包括在前4個(gè)月治療中未達(dá)到ACR Pedi 30標(biāo)準(zhǔn)的患兒。

5.5關(guān)于利妥昔單抗

Rituximab是目前全球唯一B淋巴細(xì)胞(CD20)靶向人鼠嵌合單克隆抗體，作用目標(biāo)主要是成熟B細(xì)胞，可增加B細(xì)胞凋亡，減少成熟B細(xì)胞攜帶CD20。這種藥物最初用于非霍奇金淋巴瘤、抗風(fēng)濕性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療JIA。

對(duì)Infliximab有不同形式耐藥的重癥JIA患者使用靜脈輸注Rituximab [375mg·(m2)-1·次-1]，1次/w，4w為一周期治療[32]，治療24w，ACR Pedi 30、50和70標(biāo)準(zhǔn)為98%、50%、40%，治療到96w，ACR Pedi 30、50和70標(biāo)準(zhǔn)分別為98%、93%和93%。在治療12w時(shí)臨床表現(xiàn)明顯減輕，48w時(shí)有52%的患者達(dá)到關(guān)節(jié)炎緩解標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)研究對(duì)重癥JIA應(yīng)用Rituximab的有效性提供了依據(jù)。

5.6關(guān)于組蛋白脫乙酰酶抑制劑

Vojinovic等[1]評(píng)估了口服組蛋白脫乙酰酶抑制劑Givinostat(ITF2357)的安全性及有效性，給予活動(dòng)期疾病超過(guò)1個(gè)月的17例JIA患兒口服Givinostat(1.5mg·kg-1·d-1)12w，其僅出現(xiàn)惡心、嘔吐、疲乏等副反應(yīng)，治療4w后ACR Pedi 30、50、70標(biāo)準(zhǔn)分別為77.8%、55.6%、22.2%，治療12w后ACR Pedi 30、50、70標(biāo)準(zhǔn)分別為77.8%、77.8%、66.7%。主要發(fā)現(xiàn)為活動(dòng)性疾病或活動(dòng)范圍受限的關(guān)節(jié)數(shù)量減少。其提示Givinostat對(duì)JIA的治療表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。

5.7關(guān)于JAK3抑制劑托法替尼

JAK3抑制劑托法替尼(Tofacitinib)于2012年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[33]，治療JIA的開(kāi)放研究還在繼續(xù)。

5.8不良反應(yīng)

應(yīng)用生物制劑使JIA治療與預(yù)后明顯改善。選擇TNF拮抗劑治療需注意可使結(jié)核易感性增加，使乙型肝炎癥狀惡化和肝功能損害。Infliximab和Etanercept含異種蛋白成分，長(zhǎng)期注射會(huì)產(chǎn)生針對(duì)這些藥物的抗體，表現(xiàn)為治療效果不佳或輸液反應(yīng)。有報(bào)道稱在JIA患者接受Adalimumab治療28w后有抗-Adalimumab抗體出現(xiàn)導(dǎo)致治療失敗。2011年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ILAR)推薦，在使用TNF-α抑制劑前檢測(cè)乙肝、丙肝抗體，結(jié)核菌素試驗(yàn)，以及在用藥前、后每3～6個(gè)月檢測(cè)血清肌酐、肝酶、血白細(xì)胞、尿檢等[3]。

6自體干細(xì)胞移植治療的應(yīng)用

自體干細(xì)胞移植治療(autologous stem cell transplantation，ASCT)可作為傳統(tǒng)藥物和生物制劑治療失敗后的一種選擇。ASCT前后需運(yùn)用大劑量免疫抑制劑，故應(yīng)特別警惕繼發(fā)感染及引起巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)等嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上所述，JIA是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病，小兒致殘率高是其一大特點(diǎn)。隨著對(duì)JIA治療用藥研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)了多種新的快速有效控制炎癥的生物制劑，并應(yīng)用于臨床有效緩解了JIA患兒的病情。臨床上對(duì)任何JIA在使用3～6個(gè)月長(zhǎng)效藥物治療無(wú)效后，可考慮調(diào)整生物制劑合理使用。越來(lái)越多的新型、療效肯定、安全性高的生物制劑應(yīng)用于臨床，為JIA的治療提供了更多的選擇，使為每位患兒推薦個(gè)性化治療方案成為可能。

作為臨床醫(yī)師，在JIA的治療中需關(guān)注以下幾點(diǎn)：一是根據(jù)病情嚴(yán)重程度考慮是否聯(lián)合用藥；二是早期診斷及早期積極有效的治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵；三是對(duì)JIA應(yīng)建立長(zhǎng)期隨訪機(jī)制。

[專業(yè)責(zé)任編輯:潘凱麗]