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    神經(jīng)生長因子聯(lián)合亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果

    2019-03-01 05:07:08鄭寧之劉顯鵬
    中國婦幼健康研究 2019年1期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)細(xì)胞腦組織低溫

    鄭寧之,金 甌 ,劉顯鵬

    (1.溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科;2.新生兒科,浙江 溫州 325000)

    新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic enceph-alopathy,HIE)是一種臨床常見的全腦性損傷,通常發(fā)生于圍產(chǎn)期或新生兒期,主要由胎兒宮內(nèi)呼吸窘迫或新生兒窒息等所致。該疾病于發(fā)病早期多出現(xiàn)抽搐、煩躁不安等一系列腦功能障礙表現(xiàn),若未給予及時有效的臨床治療,致使腦損傷進(jìn)一步加重,可出現(xiàn)昏迷、驚厥等嚴(yán)重癥狀,增加死亡風(fēng)險[1]。而存活者遠(yuǎn)期也會遺留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,如腦癱、癲癇、智力低下等,從而給其生活質(zhì)量及生命健康帶來嚴(yán)重影響。目前,臨床尚缺乏治療HIE的特效方法,多在糾正代謝紊亂、維持動脈血氣正常、腦細(xì)胞能量供給、降顱內(nèi)壓等常規(guī)對癥支持的基礎(chǔ)上給予亞低溫治療,雖能夠解除患兒所遭受的生命威脅,但無法恢復(fù)其受損的神經(jīng)細(xì)胞,故治療效果仍未能令人滿意[2]。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)是一種特異性神經(jīng)活性多肽,對腦損傷區(qū)神經(jīng)細(xì)胞具有修復(fù)作用[3]。本研究將NGF聯(lián)合亞低溫療法應(yīng)用于新生兒缺氧缺血性腦病患兒治療中,取得理想的療效,現(xiàn)報道如下。

    1資料與方法

    1.1一般資料

    研究對象為2016年6月至2017年5月溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的92例新生兒HIE患兒,且患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組有關(guān)新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)頭顱CT或MRI證實;②新生兒Apgar評分不超過7分;③足月出生,無先天畸形;④符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求,且患兒家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①新生兒宮內(nèi)感染;②患有遺傳代謝性疾?。虎垡暵犛X障礙;④腦發(fā)育缺陷;⑤嚴(yán)重顱內(nèi)出血;⑥中途死亡。納入患者隨機劃分為治療組、對照組,每組均46例。治療組男28例,女18例;胎齡38~42周,平均胎齡(40.13±1.57)周;出生體質(zhì)量2.6~4.1kg,平均病程(3.35±0.46)kg;HIE分度:中度31例,重度15例。對照組男27例,女19例;胎齡37~42周,平均胎齡(39.86±1.47)周;出生體質(zhì)量2.7~4.0kg,平均病程(3.38±0.49)kg;HIE分度:中度33例,重度13例。對比兩組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、HIE分度等臨床資料,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。

    1.2方法

    兩組均給予常規(guī)治療,包括維持通氣與換氣功能、維持酸堿平衡、提供營養(yǎng)支持、控制驚厥、降顱內(nèi)壓等;在此基礎(chǔ)上對照組患兒于出生6h后進(jìn)行亞低溫治療,亞低溫治療儀由珠海市皇城醫(yī)療儀器有限公司生產(chǎn),型號為HCY-200,方法:于患兒頭部放置降溫帽,并將溫度探頭置于其鼻咽部,且溫度控制于34℃左右,肛溫控制于35℃左右,持續(xù)治療72h。停止治療后患兒可自然復(fù)溫,如若6h后溫度仍未恢復(fù)至36℃以上者可考慮采取遠(yuǎn)紅外線輻射復(fù)溫。治療組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用NGF治療,用法:肌肉注射NGF(規(guī)格:20μg),20μg/次,1次/d,連續(xù)治療14d。

    1.3觀察指標(biāo)及療效判定

    ①參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評判兩組患兒臨床療效[5]。顯效:治療5~7d后患兒意識清醒,驚厥停止,呼吸平穩(wěn),且肌張力、原始反射均恢復(fù)至正常;有效:治療5~7d后患兒意識清醒,驚厥減輕,呼吸平穩(wěn),肌張力、原始反射有一定程度改善;無效:治療10d各項臨床癥狀仍未任何改善,甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/n×100%。②對比兩組患兒治療前、治療14d后血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)、生長激素(growth hormone, GH)水平。檢測方法:采集患兒外周靜脈血2mL,經(jīng)3 000r/min離心處理10min,分離出血清后于-20℃冰箱中保存待測。用放射免疫分析法測定IGF-1、GH,試劑盒購自美國Incstar公司,并嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行相關(guān)操作。③由經(jīng)過系統(tǒng)學(xué)習(xí)的治療醫(yī)師用新生兒神經(jīng)行為測定(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)評分法對兩組患兒治療前、治療14d后神經(jīng)功能進(jìn)行評估[6]。NBNA系統(tǒng)包括行為能力、主動肌張力、被動肌張力、原始反射、一般狀態(tài)等五大部分,評分范圍0~40分,且評分低于35分提示新生兒行為神經(jīng)存在異常。④隨訪6個月,應(yīng)用Gesell量表對兩組患兒第3個月、第6個月發(fā)育情況進(jìn)行評價[7]。Gesell量表包括大運動能、精細(xì)運動能、應(yīng)物能、言語能及應(yīng)人能等5個行為領(lǐng)域,參照正常行為模式對觀察到的每個行為模式進(jìn)行鑒定,并計算出發(fā)育商(developmental quotient, DQ),DQ=(發(fā)育年齡/實際年齡)×100%。DQ在85分以下提示可能存在器質(zhì)性損傷,在75分以下提示發(fā)育落后。

    1.4統(tǒng)計學(xué)方法

    2結(jié)果

    2.1兩組臨床療效比較

    按入組前病情進(jìn)行分級,治療組中度患兒總有效率高于對照組(P=0.02),但兩組重度患兒有效率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.28),見表1。

    表1兩組患兒臨床療效比較[n(%)]

    Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

    項目治療組(n=46)對照組(n=46)χ2P中度 總例數(shù)(n)3133 顯效20(64.52)10(30.30) 有效10(32.26)15(45.45) 無效1(3.23)8(24.24) 總有效30(96.77)25(75.76)5.840.02重度 總例數(shù)(n)1513 顯效4(26.27)3(23.08) 有效7(46.67)4(30.77) 無效4(26.67)6(18.18) 總有效11(73.33)7(53.85)1.150.28

    2.2兩組血清IGF-1、GH水平比較

    兩組治療前血清IGF-1、GH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后IGF-1、GH均較治療前升高(均P<0.05),且治療組均高于對照組(均P<0.05),見表2。

    Table 2 Comparison of serum IGF-1 and GH levels between two groups before and after

    2.3兩組NBNA評分比較

    治療前兩組NBNA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后NBNA評分均較治療前升高(均P<0.05),且治療組明顯高于對照組(P<0.05),見表3。

    Table 3 Comparison of NBNA scores between two groups before and after

    2.4兩組Gesell各行為領(lǐng)域評分比較

    兩組隨訪6個月Gesell各行為領(lǐng)域評分均高于隨訪3個月(均P<0.05),且治療組不同時期Gesell各行為領(lǐng)域評分均高于對照組(均P<0.05),見表4。

    項目治療組(n=46)對照組(n=46)tP大運動能 3個月79.26±5.4373.59±4.385.51<0.01 6個月85.74±6.3777.61±5.526.54<0.01 t3.965.59 P0.03<0.01精細(xì)運動能 3個月78.64±4.3172.73±5.655.64<0.01 6個月84.29±7.1376.48±6.255.59<0.01 t7.194.83 P<0.010.01應(yīng)物能 3個月79.51±6.7574.23±8.163.38<0.01 6個月84.36±8.4777.21±6.344.58<0.01 t9.016.03 P<0.05<0.01言語能 3個月89.11±8.6383.42±9.243.05<0.01 6個月95.37±7.5488.47±6.074.84<0.01 t4.785.27 P<0.010.01應(yīng)人能 3個月83.27±8.1378.41±6.683.13<0.01 6個月87.69±7.1581.57±8.393.77<0.01 t6.838.34 P<0.01<0.01

    3討論

    3.1新生兒HIE亞低溫治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

    新生兒HIE是因圍生期窒息、缺氧所引起的急性腦損傷性疾病,以腦水腫、選擇性神經(jīng)元壞死、基底節(jié)大理石樣變、出血、腦梗死為主要病理特征。目前,該疾病的發(fā)病機制尚未闡明。有研究認(rèn)為[8],新生兒HIE發(fā)生與血流動力學(xué)異常變化、腦細(xì)胞能力代謝衰竭、自由基損傷、興奮性氨基酸毒性等密切相關(guān)。而在HIE進(jìn)程中尤以二次能量衰竭最為關(guān)鍵,可引發(fā)一系列生化級聯(lián)“瀑布”式效應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。神經(jīng)元死亡多于機體缺血缺氧的幾小時后發(fā)生,若不盡快采取有效干預(yù)對其進(jìn)行阻斷,致使腦損傷程度加重,可使患兒遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,甚至導(dǎo)致其死亡[9]。亞低溫療法為現(xiàn)階段治療HIE等腦損傷性疾病的一種常用手段,有相關(guān)研究證實[10],人的體溫每下降1℃,腦組織代謝率將隨之降低6%~7%,如若體溫低至33℃時,腦耗氧量可下降約35%。故當(dāng)HIE發(fā)生時,及時為患兒實施亞低溫療法,可降低腦組織能量損耗,改善腦部缺血缺氧狀況,抑制內(nèi)源性產(chǎn)物對腦組織的神經(jīng)毒性作用,同時能避免神經(jīng)凋亡發(fā)生,阻止炎癥介質(zhì)的釋放,保護(hù)血腦屏障,從而起到對腦部神經(jīng)的保護(hù)作用,最終使患兒擺脫生命的威脅[11]。但單一應(yīng)用亞低溫療法無法有效逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能損傷,一部分患兒仍存在嚴(yán)重腦部器質(zhì)性損傷,因此,需聯(lián)合其他治療手段以提高臨床治療效果。

    3.2 NGF的藥理學(xué)作用機制

    NGF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中發(fā)現(xiàn)最早的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子,屬于多肽蛋白復(fù)合物,具有神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)、促神經(jīng)突起再生長等雙重作用。此神經(jīng)營養(yǎng)因子經(jīng)由人體血腦屏障進(jìn)入腦部后,可通過特異性結(jié)合效應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞上的受體tRNA而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育及分化,誘導(dǎo)受損神經(jīng)纖維生長,并趨使其定位于靶位,逐漸形成功能性連接,以最大限度地增加神經(jīng)細(xì)胞存活數(shù)量,使受損神經(jīng)細(xì)胞實現(xiàn)快速修復(fù)[12]。與此同時,NGF還可活化細(xì)胞內(nèi)多個信號傳導(dǎo)途徑,影響神經(jīng)細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄及其后續(xù)的翻譯、蛋白修飾,從而使神經(jīng)元的存活率大幅度提高。當(dāng)前,NGF治療HIE的確切作用機制尚不清楚。有研究對新生HIE小鼠動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)[13],HIE可能通過提高機體超氧化物歧化酶等酶類自由基清除劑的活性,使腦組織中自由基的清除增加,從而可減輕自由基對腦組織的損傷。同時,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[14],HIE可改善抗氧化酶活性以對抗氧自由基,并能糾正NO代謝紊亂,使神經(jīng)細(xì)胞凋亡減少,從而對神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。其還可通過多種調(diào)控方式改善神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度,使細(xì)胞程序性死亡受到抑制?;诖?,本研究將NGF與亞低溫聯(lián)合應(yīng)用于新生兒缺氧缺血性腦病患兒中,結(jié)果顯示,與對照組相比,治療組總有效率明顯較高,提示采取此聯(lián)合治療方案能顯著提高近期療效,使患兒臨床癥狀明顯改善。值得注意一點,治療組的有效率主要出現(xiàn)在中度患兒,重度患兒雖然有數(shù)值上的差異,但組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與樣本量偏少有關(guān),也有既往研究亦表明重度HIE預(yù)后較差,臨床主要通過長期的康復(fù)訓(xùn)練進(jìn)行干預(yù),單純的亞低溫及NGF治療恐難湊效。

    3.3 IGF-1和GH對HIE預(yù)后的指導(dǎo)意義

    IGF-1是一種主要由人體肝臟合成并分泌的單鏈多肽,在胎兒的生長發(fā)育過程中起著關(guān)鍵性作用。相關(guān)研究表明[15],IGF-1可通過多種途徑減輕新生兒在缺氧缺血狀態(tài)下的腦損害,如通過作用于鈣通道而調(diào)節(jié)鈣離子水平,減少能量衰竭所引起的鈣離子平衡失調(diào);對抗一氧化碳及興奮性氨基酸毒性;抑制細(xì)胞凋亡等。當(dāng)新生兒HIE發(fā)生時,患兒外周血中的IGF-1將會通過血腦屏障轉(zhuǎn)運至受損腦組織周圍,使受損腦組織周圍IGF-1水平升高,以發(fā)揮內(nèi)源性保護(hù)作用。GH是由下丘腦系統(tǒng)系統(tǒng)分泌的一種重要多肽類激素,直接影響胎兒的生長發(fā)育。當(dāng)新生兒處于缺血缺氧狀態(tài)時,可致其下丘腦-垂體系統(tǒng)暫時性或永久性損傷,隨之垂體前葉分泌GH的能力減弱,從而使血清GH水平下降。因此,血清IGF-1、GH可作為預(yù)測新生兒HIE預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后血清IGF-1、GH水平均高于治療前,且與對照組相比,治療組均明顯較高。提示實施聯(lián)合治療方案可通過調(diào)節(jié)血清IGF-1、GH水平,使患兒神經(jīng)功能損傷得到有效逆轉(zhuǎn)。

    3.4 Gesell量表對新生兒神經(jīng)功能發(fā)育的診斷價值

    NBNA是一種可及早發(fā)現(xiàn)新生兒腦功能異常的敏感性與特異性均較高的檢查方法,其評分<35分且越低,提示新生兒腦功能異常情況越嚴(yán)重。而Gesell量表能夠較好地評價遠(yuǎn)期新生兒神經(jīng)發(fā)育情況,現(xiàn)階段廣泛應(yīng)用于新生兒的發(fā)育診斷中。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患兒NBNA評分均顯著高于治療前,且與對照組相比,治療組NBNA評分明顯較高;兩組隨訪6個月Gesell各行為領(lǐng)域評分均高于隨訪3個月,且兩組各提示階段比較存在明顯差異。提示實施此聯(lián)合治療手段可使患兒神經(jīng)發(fā)育情況顯著改善。

    綜上所述,NGF聯(lián)合亞低溫療法在新生兒HIE中應(yīng)用,可取得理想的臨床療效,使患兒神經(jīng)功能損傷程度明顯降低,并促進(jìn)患兒腦神經(jīng)更好地生長、發(fā)育。

    [專業(yè)責(zé)任編輯:江 遜]

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