不同藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的療效對比

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(1.浙江省麗水市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 麗水 323000；2.浙江省杭州市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 杭州310009)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是婦科常見病和多發(fā)病之一，患者常表現(xiàn)為性交痛、腹部疼痛、不孕不育等[1]。EMs可通過多種途徑影響受孕：腹腔液性質(zhì)的改變，盆腔解剖結(jié)構(gòu)異常，卵巢功能下降，子宮內(nèi)膜容受性改變等[2-3]。手術(shù)治療是治療早期EMs相關(guān)不孕的首選方案，腹腔鏡手術(shù)能夠顯著提高輕微EMs合并不孕患者的術(shù)后妊娠率和活產(chǎn)率，但是腹腔鏡手術(shù)單獨治療中、重度EMs患者效果仍存在爭議，臨床常采用藥物輔助腹腔鏡手術(shù)治療中、重度EMs合并不孕患者。邱鑄敏等[4]研究指出，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonists,GnRH-α)可對垂體-卵巢性腺軸起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，消除雌激素對殘留病灶的支持作用，進(jìn)而達(dá)到治療效果，而且認(rèn)為GnRH-α聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs效果顯著優(yōu)于單純腹腔鏡手術(shù)。孕三烯酮(gestation three ketone,GTK)也是臨床常用的治療EMs藥物，賴娟[5]研究指出，GTK聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs具有顯著效果。但是臨床上關(guān)于GTK和GnRH-α聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs合并不孕的臨床效果存在爭議。本次研究比較這兩種藥物輔助腹腔鏡手術(shù)治療中、重度EMs合并不孕患者的妊娠率、實驗室指標(biāo)及不良反應(yīng)，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)具體報道如下。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇2015年6月至2017年1月在麗水市中心醫(yī)院接受治療的EMs合并不孕女性患者120例為研究對象。將120例患者隨機(jī)分為對照組40例、GnRH-α組40例和GTK組40例。本研究經(jīng)麗水市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。3組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，組間具有可比性，見表1。

表1 3組患者的一般資料比較

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)腹腔鏡手術(shù)病理證實為EMs患者，且符合《子宮內(nèi)膜異位癥診斷與治療規(guī)范》中EMs相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合世界衛(wèi)生組織制定的不孕癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～40周歲，有正常排卵者；④患者意識清楚，無任何精神性疾病。

1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重心肝脾肺功能障礙；②有藥物過敏史、禁忌證等；③伴有影響藥物治療的其他疾病或激素相關(guān)性疾??；④精神病或有精神病史患者；⑤伴有子宮、盆腔及其附件慢性炎癥；⑥具有EMs藥物治療或手術(shù)治療病史；⑦彌散性腹膜炎。

1.4治療方法

對照組僅采用腹腔鏡手術(shù)：儀器為Storz電視腹腔鏡系列[探頭直徑2.8mm，藥(械)準(zhǔn)字：蘇食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2013第2231475]，使用雙極電凝刀解剖?；颊咝g(shù)前進(jìn)行常規(guī)禁飲禁食，進(jìn)手術(shù)室后為患者建立靜脈通路，觀察患者的脈搏、血氧、血壓等生命體征。手術(shù)采用全身麻醉，根據(jù)病變部位和粘連程度進(jìn)行卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)、盆腔粘連分離松解術(shù)、盆腔內(nèi)膜異位病灶電凝術(shù)，手術(shù)盡可能恢復(fù)患者盆腔內(nèi)正常解剖結(jié)構(gòu)，手術(shù)結(jié)束后用生理鹽水沖洗腹腔，采用透明質(zhì)酸鈉防止手術(shù)創(chuàng)面粘連。GnRH-α組在對照組的基礎(chǔ)上給予GnRH-α治療：肌肉注射達(dá)菲林(規(guī)格：3.75mg；生產(chǎn)批號：20150509，20161245)，3.75mg/次，手術(shù)后月經(jīng)周期第1天初次給藥，而后每28天給藥1次，連續(xù)給藥3次，停藥后開始試孕。GTK組在對照組的基礎(chǔ)上給予GTK(規(guī)格：2.5mg；生產(chǎn)批號：20150315，20161209)治療：口服，2.5mg/次，2次/周，連續(xù)服用3個月，停藥后開始試孕。

1.5觀察指標(biāo)及評價方法

治療3個月后，記錄兩組患者的臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解(complete remission,CR)，為盆腔觸痛結(jié)節(jié)消失，原有癥狀消失；部分緩解(partial remission,PR)，為患者無陽性體征，原有癥狀緩解；無效，為患者體征及癥狀無好轉(zhuǎn)；復(fù)發(fā)，為B超檢測盆腔有包塊或再次出現(xiàn)上述癥狀?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。服藥后第3個月抽取患者晨起空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(采用BT1126SM-3型全自動酶聯(lián)免疫分析儀)檢測基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1)、雌二醇(estradiol,E2)水平。對患者進(jìn)行12個月的隨訪，記錄患者治療后6個月、12個月的妊娠率和復(fù)發(fā)率。觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1臨床療效評價

GnRH-α組、GTK組和對照組的總有效率分別為92.50%(37/40)、75.00%(30/40)和70.00%(28/40)，GTK組和對照組的臨床療效低于GnRH-α組(Z值分別為-2.72、-2.56，均P<0.05)，GTK組和對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.32，P>0.05)，見表2。

2.2 各組患者實驗室指標(biāo)比較

治療前，3組患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，治療后，3組患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平均較治療前顯著降低(對照組：t值分別為2.467、2.034、9.475、18.121、3.907；GnRH-α組：t值分別為4.294、3.675、16.315、49.337、12.085；GTK組：t值分別為2.980、2.138、14.482、39.547、8.404；均P<0.05)。治療后，GnRH-α組患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平顯著低于對照組和GTK組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，GTK組LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表2 3組患者的臨床療效比較[n(%)]

Table 2 Comparison of clinical efficacy among three groups of patients[n(%)]

表3 3組患者的實驗室指標(biāo)比較

注：*與對照組比較，P<0.05；#與GnRH-α組比較，P<0.05;^與同組治療前比較，P<0.05。

2.3各組患者妊娠率及復(fù)發(fā)率比較

治療后試孕6個月對照組累計妊娠率顯著低于GTK組和GnRH-α組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，治療后試孕12個月，對照組累計妊娠率顯著低于GTK組和GnRH-α組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。治療后6個月，對照組和GTK組復(fù)發(fā)率顯著高于GnRH-α組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，治療后12個月時，對照組和GTK組復(fù)發(fā)率顯著高于GnRH-α組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

表4 3組患者妊娠率及復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

注：*與對照組比較，P<0.05；#與GTK組比較，P<0.05。

2.4安全性評價

GnRH-α組患者出現(xiàn)1例關(guān)節(jié)酸痛，2例骨質(zhì)疏松，1例發(fā)熱；GTK組患者出現(xiàn)1例陰道少量出血，2例體質(zhì)量增加，2例痤瘡；對照組出現(xiàn)1例術(shù)后感染，2例陰道少量出血，2例陰道干澀。3組患者每個月隨訪時檢查腎、肝功能均正常，3組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

3討論

EMs雖然是一種良性疾病，但是該病具有浸潤、侵襲、轉(zhuǎn)移的能力，腹腔鏡手術(shù)是治療EMs的首選方法，能夠有效分離粘連、清除病灶、恢復(fù)盆腔的正常解剖結(jié)構(gòu)，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)生育的目的[6-7]。但是對于中、重度EMs合并不孕患者，僅采用腹腔鏡手術(shù)治療，并不能達(dá)到預(yù)期效果，因此臨床常采用藥物輔助治療。

3.1 GnRH-α與GTK對EMs合并不孕患者實驗室指標(biāo)水平的影響

GnRH-α輔助腹腔鏡術(shù)治療EMs，能夠有效防止術(shù)后殘留病灶復(fù)發(fā)。由于長效的GnRH-α均產(chǎn)自國外，該類藥物價格昂貴，因此不是所有患者均能承受。GTK是雄性激素類衍生物的代表藥物，該藥物可以通過抗雌激素和孕激素，與血液中雄激素球蛋白結(jié)合，抑制子宮內(nèi)膜受體活性，導(dǎo)致病變部位萎縮退化，進(jìn)而達(dá)到治療效果。MMP-9是一種可以降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的重要酶類，而細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解與異位癥密切相關(guān)。TIMP-1是MMP-9的特異性抑制劑，二者正常時以1∶1結(jié)合，一旦二者水平失衡，將導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位種植。另外二者失調(diào)可能影響子宮內(nèi)膜外基質(zhì)的降解，使細(xì)胞間連接不夠疏松，進(jìn)而影響絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞穿透母體子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致胚胎著床失敗，最終造成不孕。以上指標(biāo)可以作為EMs檢測指標(biāo)，同時可作為手術(shù)和藥物治療效果指標(biāo)[8]。本次研究分別通過腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GTK和GnRH治療EMs，測定患者的LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平。結(jié)果顯示，治療后GnRH-α組患者LH、FSH、MMP-9、TIMP-1、E2水平顯著低于對照組和GTK組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。該結(jié)果顯示，GnRH聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)在調(diào)節(jié)EMs合并不孕患者的實驗室指標(biāo)方面具有更佳的療效。GnRH-α是天然促性腺激素釋放激素的同工異質(zhì)體，能夠使患者出現(xiàn)假絕經(jīng)期，使子宮內(nèi)膜病灶萎縮退化，進(jìn)而達(dá)到治療EMs的目的。

3.2 GnRH-α與GTK對EMs合并不孕患者妊娠率及復(fù)發(fā)率的影響

本次研究結(jié)果顯示，治療后，GnRH-α組和GTK組二者水平基本為1∶1，且兩組患者妊娠率顯著高于對照組。該結(jié)果提示，GnRH-α和GTK分別聯(lián)合腹腔鏡可顯著提高EMs合并不孕患者的妊娠率。猜測是因為GnRH是下丘腦合成的十肽激素，主要功能是控制FSH、LH的釋放，在性腺發(fā)育和生殖過程中發(fā)揮重要作用，同時GTK能夠抑制子宮內(nèi)膜受體活動，抑制促性腺激素釋放，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，抑制異位細(xì)胞的生長，提高治愈率，進(jìn)而提高妊娠率[9]。本次研究結(jié)果顯示，GnRH-α組患者妊娠率顯著高于GTK組和對照組，且復(fù)發(fā)率顯著低于其他兩組，筆者認(rèn)為是因為GnRH-α藥物能夠通過在垂體水平與GnRH受體的結(jié)合，迅速耗竭GnRH，進(jìn)而造成卵巢停經(jīng)狀態(tài)。

3.3 GnRH-α與GTK治療不良反應(yīng)

本次研究顯示，GnRH-α治療EMs常見不良反應(yīng)為低雌激素水平引起的骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)酸痛及低雌激素癥狀，GTK治療常見不良反應(yīng)為陰道少量出血、痤瘡及體質(zhì)量增加，但停藥后癥狀均好轉(zhuǎn)。該結(jié)果提示我們GTK和GnRH-α分別聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)應(yīng)考慮其不良反應(yīng)，及時治療，提高治療效果。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-α可作為EMs合并不孕患者的優(yōu)選方式，患者的妊娠率和治療有效率較高，且復(fù)發(fā)率較低，具有較好的安全性，相較于GTK具有較好的療效。

[專業(yè)責(zé)任編輯:呂淑蘭]