胎盤早剝早期篩查診斷的研究

肖景華，李亞妮，徐葉紅

(西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)二科，陜西 西安 710061)

胎盤早剝(placental abruption)是指孕齡為20孕周后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離，屬于妊娠晚期嚴(yán)重并發(fā)癥。對于胎盤早剝的診斷，目前尚無一種方法能夠在術(shù)前提供有臨床意義的敏感度和特異度，從而提供相對準(zhǔn)確的早期診斷。Glantz等學(xué)者于2002年的研究表明，多普勒超聲對胎盤早剝的診斷有一定的輔助價值，超聲對胎盤早剝診斷的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為24%、96%、88%和53%，而B超診斷率更是僅為25%。國內(nèi)對于超聲診斷胎盤早剝的相關(guān)研究也顯示，輕型胎盤早剝超聲診斷符合率為29.55%(26/88)[1]、64.1%(59/92)[2]。此外，一些立足于利用生化指標(biāo)預(yù)測胎盤早剝的研究結(jié)果也表明，單個指標(biāo)的敏感度和特異度似乎均不足以達(dá)到臨床早期診斷的要求[3]。根據(jù)梁曉萍等[4]學(xué)者的前瞻性研究顯示，胎盤剝離面積<1/3甚至介于1/3～1/2間時，經(jīng)保守治療后，孕婦和新生兒仍可有較好的妊娠結(jié)局。因此，對于輕度胎盤早剝危險人群的篩選及早期診斷，有著重大的臨床和現(xiàn)實意義。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究為前瞻性隊列研究，觀察2016年1月1日至6月30日在西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科分娩的10 865例產(chǎn)婦，產(chǎn)后證實發(fā)生胎盤早剝64例。胎盤早剝診斷標(biāo)準(zhǔn)參照樂杰主編《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版。參考國內(nèi)外對于輕度胎盤早剝早期發(fā)現(xiàn)測量指標(biāo)的探索性研究[5]，分別檢測孕婦血清糖類抗原125(carbohydrate antigen，CA125)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、胎盤生長因子(placental growth factor, PLGF)、脯氨酰氨基酸酶酶活性(prolidase enzyme activity,PEA)，以及臍動脈S/D值、是否伴隨妊娠期高血壓，并對胎心監(jiān)護(hù)是否出現(xiàn)刺激性宮縮波進(jìn)行觀察記錄。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①分娩的時間、地點滿足要求；②簽署知情同意，滿足條件的孕婦愿意配合醫(yī)護(hù)人員在研究期間的采血和檢查。如完成采血后轉(zhuǎn)院，研究人員將通過電話或其他方式隨訪胎盤早剝結(jié)局；③如有以下情況之一的，孕婦需完成采血：伴隨妊娠期高血壓、胎膜早破、陰道出血伴隨胎兒狀態(tài)異常、子宮過度緊張、子宮強(qiáng)直性收縮、嚴(yán)重腹痛、超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎盤后出血或血腫、胎兒心動過緩(心率<110次/分)或心動過速(心率>160次/分)、妊娠合并子宮肌瘤或內(nèi)科疾病、臍帶繞頸，以及研究者認(rèn)為的其他臨床指標(biāo)指示孕婦為發(fā)生胎盤早剝危險人群的檢查結(jié)果；④無以上結(jié)果的孕婦，基于自愿原則采取血樣保存。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①孕婦拒絕采血；②采血后流產(chǎn)、轉(zhuǎn)院分娩，或其他未能隨訪到胎盤早剝結(jié)局；③臨床上認(rèn)為可能干擾研究結(jié)果的其他因素，或研究人員基于倫理考慮認(rèn)為退出研究對孕婦和/或胎兒最有利。

1.4研究設(shè)計

研究計劃收集產(chǎn)后證實胎盤早剝產(chǎn)婦的產(chǎn)前生化指標(biāo)，如CA125、AFP、PLGF、PEA、S/D值、是否伴隨妊娠期高血壓、是否有刺激性宮縮波，合并可能存在潛在影響的人口學(xué)信息，如：年齡、BMI、是否有胎盤早剝史，擬合Logistic模型。

1.5血液樣本采集與檢測方法

受試者在孕周(20±2)周進(jìn)行采血，抽取肘靜脈血，前1mL棄用后采集10mL，分為A、B兩管，3 000r/min離心10min，取血清置于-30℃～-20℃醫(yī)用冰柜凍存待測。受試者分娩后，將發(fā)生胎盤早剝的受試者血樣A管采用微粒酶免疫分析法(MEIA)檢測血清中CA125、AFP水平；用雙抗體夾心ELISA法檢測血清中 PLGF水平；用人脯氨酸肽酶(PEPD)ELISA試劑盒檢測PEA；在孕周(20±2)周通過B超檢查，計算臍動脈S/D值；在孕周(25±3)周以1周為間隔對受試者進(jìn)行3次胎心監(jiān)護(hù)，觀察是否存在刺激性宮縮波。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 17.0軟件的Binary Logistic過程篩選診斷變量，以受試產(chǎn)婦的產(chǎn)后是否發(fā)生胎盤早剝?yōu)橐蜃兞?，以前述人口學(xué)信息和產(chǎn)前檢查信息為自變量，擬合Logistic逐步回歸模型，顯著性水平α=0.05。采用ROC過程，以個體預(yù)測值和其他各指標(biāo)作檢驗變量，以臨床診斷結(jié)果為狀態(tài)變量做ROC曲線進(jìn)行分析。本研究Logistic模型各變量的賦值說明見表1。

表1胎盤早剝結(jié)局與各潛在危險因素的賦值

Table 1 Assignments of placental abruption outcomes and potential risk factors

因素變量名賦值說明是否發(fā)生胎盤早剝(因變量)Y是=1,否=0年齡(歲)X1<22=1,22^30=2,>30=3BMI(kg/m2)X2<22=1,22^28=2,>28=3是否有胎盤早剝史X3是=1,否=0CA125(U/mL)X4<40=1,40^100=2,>100=3AFP(ng/mL)X5<200=1,200^250=2,>250=3PLGF(pg/mL)X6<80=1,80^150=2,>150=3PEA(U/g)X7<300=1,300^500=2,>500=3臍動脈S/D值X8<3=1,3^6=2,>6=3是否有刺激性宮縮波X9是=1,否=0

2結(jié)果

2.1單變量篩選結(jié)果

本研究共有633例孕婦完成采血，其中發(fā)生胎盤早剝的59例。單變量的篩選結(jié)果見表2，可見除BMI外，其他變量的單變量檢驗均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，顯示其可能為胎盤早剝的危險因素。

2.2擬合Logistic回歸模型

以上述變量擬合Logistic逐步回歸模型，模型顯示剔除變量包括BMI，年齡變量以22～30歲產(chǎn)婦作為對照組，產(chǎn)生兩個啞變量納入模型，X11和X12分別表示30歲以上和22歲以下產(chǎn)婦與對照組的對比結(jié)果。模型具體信息見表3。

表2 胎盤早剝危險因素單變量篩選結(jié)果

注：*為Fisher檢驗。

表3 胎盤早剝診斷的Logistic回歸模型結(jié)果

2.3 Logistic回歸模型結(jié)果

各生化指標(biāo)對胎盤早剝早期篩檢-診斷結(jié)果分析及個體預(yù)測值Pre-1的ROC曲線見圖1。Pre-1及有意義的生化指標(biāo)擬合的ROC曲線下面積依次為：0.968、0.896、0.742、0.817、0.6845、0.7519(均P<0.05)。標(biāo)線(reference line)最靠近左上方的平行線與各條曲線的切點即為最優(yōu)值(敏感度+特異度最高值)。此時，SPSS軟件給出的參考節(jié)點為：CA125≥43.11U/mL、AFP≥237.92 ng/mL、PLGF≤88.71pg/mL、PEA≥460.29U/g、SD值≥5.33，個體預(yù)測值Pre-1≥0.181。各檢驗指標(biāo)對胎盤早剝診斷的分析結(jié)果詳見表4。

圖1假陽性率與各生化指標(biāo)的ROC曲線

Fig.1 False positive rate and ROC curves of biochemical indicators

表4各生化指標(biāo)篩檢-診斷分析結(jié)果

Table 4 Screening and diagnostic analysis results of biochemical indicators

檢驗指標(biāo)敏感度(%)特異度(%)陽性似然比陰性似然比Youden指數(shù)CA12572.275.32.920.370.475AFP57.278.12.610.550.353PLGF58.678.02.660.530.366PEA38.793.96.340.650.326臍動脈S/D值63.671.12.200.510.347Pre-186.395.921.050.140.822

3討論

3.1胎盤早剝危險因素的發(fā)現(xiàn)及臨床診斷現(xiàn)狀

Morrow于1988年在一例病例報告研究中提到使用多普勒超聲發(fā)現(xiàn)了臍動脈血液流速與胎盤早剝潛在的相關(guān)性。解左平在2005年的一項研究中也報告了S/D異常增高是胎盤早剝發(fā)生前的最早信號；Minna Tikkanen等學(xué)者于2007年報道的研究結(jié)果顯示，產(chǎn)婦孕中期血清AFP升高是胎盤早剝的危險因素，但血清AFP沒有足夠的敏感度和特異度可以用做胎盤早剝的篩檢。Odibo等[6]的研究也得到了類似的結(jié)果；Incebiyik等[7]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，胎盤早剝孕婦的PEA水平較高，這可能是由于血管發(fā)育異常導(dǎo)致的，而PEA水平和血清氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)；HOPKINS在1992年的一項臨床研究結(jié)果顯示，CA125升高與胎盤早剝有著潛在的關(guān)聯(lián)，這一結(jié)果得到了其他獨立研究的佐證(Moshe Mazor,1996年)；Signore等學(xué)者在2006年的研究顯示，PLGF可能與胎盤早剝相關(guān)，可以作為胎盤早剝的早期指示性指標(biāo)。

胎盤早剝作為妊娠中晚期嚴(yán)重并發(fā)癥，對孕婦與圍生兒生命健康有著重大影響。然而目前臨床上并無便捷、可靠的手段對其進(jìn)行早期預(yù)警，現(xiàn)階段主要依靠孕婦表現(xiàn)與醫(yī)生的個人經(jīng)驗，并結(jié)合B超、彩超等檢查手段，也有應(yīng)用磁共振成像技術(shù)的相關(guān)研究，并得到了不錯的臨床效果[8]。而0～Ⅱ級胎盤早剝，臨床多為不典型病例，很難與先兆早產(chǎn)、前置胎盤或臨產(chǎn)等做出有效區(qū)分。超聲診斷往往受腹壁厚度、胎盤位置及影像學(xué)表現(xiàn)結(jié)果的影響，對部分0～Ⅱ級胎盤早剝存在極高的漏診率，造成整體確診時間嚴(yán)重滯后。臨床確證胎盤早剝，標(biāo)準(zhǔn)操作為及時中止妊娠，這是基于孕婦本身生命和健康安全的考慮。然而，對于不孕、難孕、試管嬰兒，或終止妊娠可能導(dǎo)致孕婦失去生育能力等特殊情況，臨床上需盡可能早地發(fā)現(xiàn)并慎重評估剝離程度以判定是否可以通過其他措施挽救。因此，充分并合理利用既往臨床數(shù)據(jù)，對于胎盤早剝高危孕婦人群的早期監(jiān)測和預(yù)警，有重大的臨床意義與應(yīng)用價值。

3.2本研究的成果與未來研究的展望

綜合上述既有研究與本研究的結(jié)果，單個指標(biāo)的敏感度和特異度均較低，PEA特異度較高，但敏感度只有38.7%，胎盤早剝作為一項嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床篩檢應(yīng)盡量提高敏感度以最大可能地檢出胎盤早剝患者或危險人群。綜合判定結(jié)果的敏感度為86.3%，特異度為95.9%，ROC曲線下面積為0.968，顯著優(yōu)于單一指標(biāo)。應(yīng)用中只需將孕婦相關(guān)參數(shù)代入Logistic模型中，得到的預(yù)測概率P值大于0.181，即可初步診斷胎盤早剝或發(fā)生胎盤早剝的危險對象，應(yīng)作重點監(jiān)護(hù)。

本研究為胎盤早剝的早期篩檢-診斷提供了一種思路，在結(jié)合B超、彩超等傳統(tǒng)手段的基礎(chǔ)上，通過將孕婦生化指標(biāo)的量化，可以極大地提高胎盤早剝的篩檢-診斷效率，提供胎盤早剝的早期預(yù)警，以便及早通過醫(yī)學(xué)手段的干預(yù)，達(dá)到減輕胎盤早剝對孕婦和胎兒造成危害的目的。模型的擬合與完善，還期望于結(jié)合臨床大數(shù)據(jù)提供更多的研究中心、樣本數(shù)量、胎盤早剝早期指示性指標(biāo)的相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究等結(jié)果。

[專業(yè)責(zé)任編輯:于學(xué)文]