炎癥性腸病腦功能變化研究進展

楊宇霖，劉 暢綜述，汪芳裕審校

0 引 言

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease IBD）是病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，臨床上分為克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）兩種類型。病情反復(fù)，全球發(fā)病率逐年升高，亞太地區(qū)近20年發(fā)病率亦不斷上升［1］。目前的觀點認為，IBD是多因素相互作用所致，主要包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫［2-4］。目前研究熱點為IBD與腸道菌群之間的關(guān)系［5］，特別是腦-腸-腸道菌群軸在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用［6］。神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IBD患者腦白質(zhì)高信號，灰質(zhì)萎縮［7］。基于這些發(fā)現(xiàn)，通過血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）技術(shù)監(jiān)測到IBD患者大腦皮層的異常功能活動［8］。BOLD-fMRI檢測由神經(jīng)活動引起的局部血氧相對增加，血液中脫氧血紅蛋白的變化產(chǎn)生磁場的變化，形成不同功能成像，無創(chuàng)、客觀且精確反映腦組織的活動。

與健康對照組相比，IBD患者情緒產(chǎn)生、痛覺感知的相關(guān)腦區(qū)發(fā)生變化［9］。既往研究發(fā)現(xiàn)IBD呈慢性病程，影響患者心理狀態(tài)［10］，當(dāng)疾病活動時焦慮、抑郁的發(fā)生率更高。還有研究表明，情緒量表積分高的IBD患者緩解期維持的時間更短［11］。IBD神經(jīng)影像學(xué)的研究為患者心理障礙及神經(jīng)改變提供更加直接的證據(jù)。IBD腦部變化，主要為腦-腸-腸道菌群軸雙向交通作用，其中神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三種機制參與了對腦功能和腸道功能的調(diào)控［12］。通過腦-腸-腸道菌群軸的調(diào)節(jié)，神經(jīng)系統(tǒng)和腸道互相聯(lián)系，腸道菌群影響神經(jīng)的發(fā)育、認知和行為；神經(jīng)心理變化也會改變菌群的組成［13］。本文將基于腦-腸-腸道菌軸，對IBD的腦功能變化的現(xiàn)狀及前景作一綜述。

1 腸道菌群在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用

一個健康者的腸道菌群通常由約100萬億種微生物組成，其中大部分是細菌?，F(xiàn)微生物組學(xué)的研究已證實多種疾病會出現(xiàn)腸道菌群生態(tài)失調(diào)，如IBD，腸易激綜合征，精神類疾病。菌群失調(diào)是IBD等疾病的前兆［14］，。

IBD患者的腸道菌群的生物多樣性減少，主要表現(xiàn)在厭氧菌的缺乏（擬桿菌屬、乳桿菌屬、真桿菌屬）［15］。IBD活動期和緩解期菌群有所不同，CD和UC菌群紊亂的特點也不盡相同。Mylonaki等［16］發(fā)現(xiàn)定植在直腸黏膜上皮細菌，活動期和緩解期的UC患者雙歧桿菌計數(shù)均低于健康對照組，而梭狀芽孢桿菌、大腸埃希菌高于健康對照組；CD患者的大腸埃希菌的計數(shù)同樣高于對照組；乳桿菌屬和擬桿菌屬在CD和UC患者間也有明顯差異。西班牙的一項研究發(fā)現(xiàn)，與UC相比，CD患者菌群的多樣性減少、穩(wěn)定性差，并由此總結(jié)CD的8種特征性微生物［17］。目前臨床上主要通過補充益生菌、攝入益生元或糞菌移植三種方法來恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)。隨機雙盲安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，加用益生菌組疾病活動指數(shù)顯著降低，有助于誘導(dǎo)和維持IBD病情緩解［18］。菌群紊亂可能導(dǎo)致腸道內(nèi)免疫反應(yīng)異常和腸黏膜屏障損傷；腸黏膜通透性增加，細胞因子、細菌代謝產(chǎn)物等對腦功能產(chǎn)生影響［19］。

2 腦-腸互動與IBD的關(guān)系

2.1 情緒障礙對IBD的影響急性應(yīng)激嚴重會導(dǎo)致消化道潰瘍，慢性神經(jīng)心理障礙也會伴有腸道癥狀。慢性神經(jīng)心理障礙，如阿爾茨海默癥、帕金森病、情緒障礙腸道菌群紊亂已被證實［20］。神經(jīng)心理障礙引起胃腸道炎癥的改變，其機制可能是通過改變下丘腦-垂體-腎上腺軸功能改變細菌-黏膜相互作用，黏膜肥大細胞，以及皮質(zhì)激素釋放激素等介導(dǎo)的［21］。IBD患者的情緒障礙不僅是伴隨疾病，對疾病的活動也有重要影響［22］。小鼠結(jié)腸炎模型研究表明，靜止期的小鼠誘導(dǎo)抑郁癥狀將導(dǎo)致疾病活動，抗抑郁藥物能夠減輕活動度，這有可能是通過迷走神經(jīng)起作用［23］。一項為期兩年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，基線CD或UC疾病活動度與后來出現(xiàn)異常焦慮評分風(fēng)險增加相關(guān)，基線為緩解的IBD患者中，基線異常焦慮得分與隨后需要糖皮質(zhì)激素治療或IBD疾病突然爆發(fā)和治療升級有關(guān)［11］。加拿大的一項以人群為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IBD患者就診的前3個月處于高水平壓力時，疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加了2倍以上［24］。伴有情緒障礙的IBD患者進行為期6個月的抗抑郁藥物治療，抑郁、焦慮、生活質(zhì)量得分的改善以及CD活動指數(shù)改善更加明顯［25］。與無情緒障礙的IBD患者相比，有障礙的IBD患者生活質(zhì)量較低，癥狀出現(xiàn)的時間較早，且有更早診斷為IBD的趨勢［26］。Vidal等［27］對IBD患者隨訪6個月，Logistic回歸分析顯示抑郁和焦慮障礙非IBD復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。

2.2 IBD情緒障礙情況及其發(fā)生機制多項研究表明消化道疾病也常伴有情緒異常，50%的腸易激綜合癥的患者伴有情緒障礙［28］，超過15%的IBD患者伴有心理障礙，且CD的抑郁患病率高于UC［10］。IBD患者疾病活動時焦慮、抑郁的發(fā)生率更高，可達到緩解期的2～3倍［10］。IBD患者的焦慮、抑郁均與知覺壓力有關(guān)，但與心理障礙相關(guān)的其他因素在CD和UC各不相同［29］。研究緩解期IBD患者發(fā)現(xiàn)CD患者焦慮與無社會經(jīng)濟能力相關(guān)，抑郁與病程、無社會經(jīng)濟能力相關(guān)；UC患者中，焦慮和/或抑郁無顯著相關(guān)因素；但收入有可能與抑郁有關(guān)［30］。

IBD情緒障礙機制研究較少，且均是基于CD小鼠模型的研究［31-32］。伊朗的CD小鼠實驗發(fā)現(xiàn)小鼠強迫游泳試驗不動時間明顯增加，海馬腫瘤壞死因子α（tumer necrosis factor-α，TNF-α）、一氧化氮合酶、亞硝酸鹽含量顯著增加，NOS抑制劑的早期使用降低了CD小鼠的不動時間，也可降低海馬組織中TNF-α和亞硝酸鹽的含量［31］。由此可見腸道的NO通路參與了CD小鼠模型行為絕望。美國的CD小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁行為與海馬能量代謝和炎癥狀態(tài)的改變有關(guān)［32］。具體表現(xiàn)為CD小鼠強迫游泳實驗中不動時間的增加，蔗糖偏好實驗中糖類攝入減少，高架十字迷宮實驗中進入開放臂次數(shù)減少及停留時間縮短；海馬中炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、Tlr-2、Tlr-4）相關(guān)基因表達增加，同時發(fā)現(xiàn)海馬參與能量代謝的線粒體功能紊亂。IBD情緒障礙具體通路尚未完全闡明，患者情緒障礙的相關(guān)機制研究仍舊缺乏。

3 腸道菌群在腦-腸軸中的作用

人類微生物群落和精神病理學(xué)發(fā)展之間的微妙平衡尤其有趣，因微生物群落易被外部因素改變，如飲食、接觸抗生素、睡眠模式紊亂。一項大規(guī)模的人口研究報告稱，單療程抗生素治療會增加患者出現(xiàn)抑郁和焦慮的風(fēng)險，并隨著暴露次數(shù)的增多而升高［33］。

腸道微生物在神經(jīng)系統(tǒng)的生長及成熟中發(fā)揮很大的作用，能促進血腦屏障形成、髓鞘形成、神經(jīng)發(fā)生和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞成熟，同時也調(diào)節(jié)動物行為的許多方面。動物實驗表明無菌小鼠和抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)的成年大鼠抑郁行為增加，焦慮樣行為認知受損［14］。

腸道微生物的紊亂導(dǎo)致腦功能及結(jié)構(gòu)的改變，可能是通過細菌代謝產(chǎn)物及腦腸肽變化來實現(xiàn)的。腸道細菌產(chǎn)生短鏈脂肪酸促進小膠質(zhì)細胞的成熟，色氨酸可能通過抑制5-羥色胺的水平來影響行為，近期發(fā)現(xiàn)色氨酸還可通過抑制星形膠質(zhì)細胞導(dǎo)致的腦部炎癥［34］。Hoban等［35］發(fā)現(xiàn)抗生素處理的成年大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度、皮質(zhì)激素釋放受體1和糖皮質(zhì)激素受體mRNA水平的改變。此外，還發(fā)現(xiàn)了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達的變化。來自中國的一項研究發(fā)現(xiàn)丁酸梭狀芽孢桿菌治療輕度應(yīng)激的雄性C57BL/6小鼠明顯改善了糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為，顱內(nèi)5-HT、胰高血糖素樣肽1受體含量升高，BDNF表達上調(diào)［36］。

越來越多的安慰劑和益生菌隨機對照實驗關(guān)注到益生菌對情緒、認知及腦功能的影響。小鼠試驗中，益生菌可減輕小鼠的焦慮和社交恐懼［37］。無菌小鼠口服植物乳酸桿菌PS128顯著增加了在曠場試驗中行走的總距離，減少了在高架迷宮試驗中閉臂時間，PS128攝入顯著增加了紋狀體中血清素和多巴胺的水平，這些結(jié)果提示，PS128可引起情緒行為的改變。行為變化與紋狀體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)增加有關(guān)［38］。通過fMRI檢查發(fā)現(xiàn)，食用發(fā)酵牛乳并加用益生菌健康婦女，在接受情緒面孔識別測驗時，腦活動產(chǎn)生更加顯著的變化［39］。服用多種益生菌（2種雙歧桿菌和5種乳酸菌）的健康受試者對悲傷心境的消極認知顯著減少［40］。

4 IBD腦功能變化

基于腦-腸軸互動，神經(jīng)影像學(xué)揭示功能性胃腸病腦部異常位于邊緣系統(tǒng)。杏仁核是邊緣系統(tǒng)的核心腦區(qū)之一，在功能性胃腸病活性增高。杏仁核環(huán)路在情緒調(diào)節(jié)、感覺信息調(diào)節(jié)及情緒刺激時內(nèi)臟信息處理中起重要作用。IBD緩解期同樣存在腸易激綜合征樣癥狀。Rubio等［41］在研究緩解期CD患者大腦對直腸不適的反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，患者的扣帶回、腦島、杏仁核和丘腦激活明顯，隨后海馬、前額葉和次級體感皮層激活，證實了CD患者與感覺、認知和情緒產(chǎn)生和調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)過度激活。

腦島負責(zé)體表和內(nèi)臟感覺，控制內(nèi)臟和自主神經(jīng)活動，對疼痛感知至關(guān)重要；扣帶回中部則是疼痛的下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)的組成部分。腦局部一致性（ReHo）是用來評估靜息狀態(tài)下的腦活動特征。調(diào)查指出，伴或不伴腹痛的CD患者的ReHo有差異：緩解期伴有腹痛的CD患者，腦島、中間扣帶回皮層、輔助運動區(qū)的ReHo值低，顳極則ReHo值偏高；而無腹痛的CD患者，海馬/海馬旁回的皮質(zhì)ReHo值低，背內(nèi)側(cè)前額葉皮層ReHo值高［42］。

腦默認網(wǎng)絡(luò)包括前額內(nèi)側(cè)、前扣帶回、后扣帶回及雙側(cè)頂下葉等腦區(qū)，這些腦區(qū)負責(zé)情緒調(diào)節(jié)和自我參照加工。Thomann等［43］使用fMRI觀察到緩解期CD患者的多重內(nèi)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，監(jiān)測到CD患者存在腦默認網(wǎng)絡(luò)的異常連接，同時發(fā)現(xiàn)扣帶回的活性與焦慮評分明顯相關(guān)。首次提供了CD內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接損傷的證據(jù)，并提示自我參照神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常。這些發(fā)現(xiàn)解釋了CD患者為何會有自我情感和軀體狀態(tài)的敏感性增加，并為IBD患者為焦慮癥狀高風(fēng)險人群提供了證據(jù)。

另一項通過近紅外光學(xué)來測定氧合血紅蛋白濃度，從而顯示大腦皮層的變化的研究指出，UC患者氧合血紅蛋白濃度低于健康對照組，但在CD患者中沒有發(fā)現(xiàn)差異。該實驗也評估了IBD患者和健康對照組的抑郁量表評分、BDNF水平，發(fā)現(xiàn)IBD患者和健康對照組無差異。UC組的腦活動的減少，表明UC和CD在腦功能上存在明顯差異［44］。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者常伴有神經(jīng)心理障礙，同時焦慮和抑郁是疾病惡化和復(fù)發(fā)的危險因素［45］。此外，一項前瞻性研究同樣證實精神疾病與IBD進程之間存在相關(guān)性［46］。

5 結(jié)語與展望

使用問卷來評估IBD患者的神經(jīng)心理障礙程度具有很強的主觀性，fMRI能實時監(jiān)測腦部尤其是調(diào)控情緒的腦區(qū)活動變化，可為IBD患者是否伴有心理障礙提供更為客觀的證據(jù)。通過fMRI研究IBD腦功能變化，可更深入地探索IBD腦-腸軸互動作用。IBD患者的腦區(qū)變化已經(jīng)被證實，但連接腦-腸-腸道菌群軸的系統(tǒng)研究較少。同時，腦變化的人群研究試驗不應(yīng)局限在影像的層面，血清腦腸肽，如5-羥色胺、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽，在這個軸線的變化應(yīng)該引起更多的關(guān)注。腸道菌群的紊亂有可能是腦腸肽異常分泌導(dǎo)致腦區(qū)變化的原因之一，因此益生菌治療IBD可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改變代謝產(chǎn)物組成，從而影響腦功能，而腦功能的改善促進疾病緩解的誘導(dǎo)與維持。因此IBD患者腦-腸-腸道菌群軸的研究，有可能為IBD的發(fā)病機制研究及診治提供新的方向。