氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛對(duì)全腔鏡食管癌根治術(shù)后快速康復(fù)的影響

楊 楠，王 康，孫 磊，李德閩，姚 圣

0 引 言

全腔鏡食管癌根治術(shù)的應(yīng)用和推廣，降低了食管癌開胸手術(shù)后疼痛，減輕了手術(shù)創(chuàng)傷［1］。但術(shù)后傷口的疼痛、常規(guī)留置胸管、胃管引起的疼痛仍是影響患者快速康復(fù)的重要因素。氟比洛芬酯是一種新的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥（Non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs），以脂微球?yàn)檩d體進(jìn)人體內(nèi)，靶向分布到手術(shù)切口和炎癥部位，并釋放出有效成份——氟比洛芬酯，進(jìn)一步水解生成氟比洛芬，通過抑制前列腺素的合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［2-3］，并可抑制環(huán)氧化酶（Cyclo-oxygen-ase，COX）從而減輕炎癥反應(yīng)。氟比洛芬酯多用于麻醉中超前鎮(zhèn)痛，聯(lián)合芬太尼等阿片類藥物應(yīng)用于術(shù)后自控鎮(zhèn)痛，可以抑制癌癥相關(guān)的爆發(fā)痛［4-5］。關(guān)于術(shù)后靜脈使用氟比洛芬酯在食管癌手術(shù)后鎮(zhèn)痛作用的研究較少。本研究旨在研究氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛對(duì)全腔鏡食管癌術(shù)后快速康復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2015年10月至2016年10月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科接受全腔鏡食管癌根治術(shù)患者64例。其中男42例、女22例，年齡44～68歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①食管癌術(shù)前分期（參照UICC/AJCC 2009年第七版分期）I-II期；②腫瘤全部位于食管中段；③ASA I級(jí)或Ⅱ級(jí)，無嚴(yán)重心肺功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有阿片類藥物長(zhǎng)期服用史；②消化道潰瘍史；③伴嚴(yán)重肝腎功能障礙，凝血功能障礙紊亂；④非甾體類藥物過敏史。將患者隨機(jī)分為氟比洛芬酯組（使用氟比洛芬酯+自控鎮(zhèn)痛泵）、對(duì)照組（單純使用自控鎮(zhèn)痛泵），每組32例。2組患者在性別、年齡、術(shù)前腫瘤分期、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2015NZKY-021-03），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法術(shù)中麻醉均采用常規(guī)靜吸復(fù)合麻醉，單腔氣管插管，胸部操作時(shí)采用人工氣胸單肺通氣，術(shù)式全部采用全腔鏡下食管次全切除、管狀胃制作、食管-胃左頸部機(jī)械吻合。氟比洛芬酯組術(shù)后使用曲馬多600 mg+地佐辛20 mg+阿扎司瓊10 mg，配成自控鎮(zhèn)痛泵予以術(shù)后24 h自控鎮(zhèn)痛，聯(lián)合使用氟比洛芬酯（北京泰德制藥有限公司）100 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射劑中稀釋后靜脈滴注，1次/12 h，用至術(shù)后72 h停藥。對(duì)照組術(shù)后僅常規(guī)使用曲馬多600 mg+地佐辛20 mg+阿扎司瓊10 mg，配成自控鎮(zhèn)痛泵予以術(shù)后24 h自控鎮(zhèn)痛。

表1 全腔鏡食管癌根治術(shù)患者一般資料的比較Table 1 Clinical data on the esophageal cancer patients in the flurbiprofen and control groups

1.3 觀察指標(biāo)抽取2組患者在術(shù)后12 h、24 h、48 h、72 h靜脈血，測(cè)取血清IL-6，降鈣素原（PCT）值。采用靜息時(shí)視覺模擬疼痛評(píng)分法（Visual Analogue Scale/Score，VAS）評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行疼痛評(píng)分，比較2組間差異。VAS評(píng)分總分為10分，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛感越大。同時(shí)觀察患者術(shù)后可能出現(xiàn)的皮膚瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間均值比較采用單因素方差分析，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均值的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

氟比洛芬酯組術(shù)后12 h、24 h、48 h、72 h血清中IL-6、PCT值及VAS評(píng)分較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。氟比洛芬酯組住院天數(shù)明顯短于對(duì)照組［（9.13±0.89）d vs（12.22±1.27）d］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 全腔鏡食管癌根治術(shù)患者術(shù)后各指標(biāo)的比較（xˉ±s）Table 2 Levels of serum IL-6，PCT，VAS in the esophageal cancer patients of the control and flurbiprofen groups before and after surgery(xˉ±s)

3 討 論

快速康復(fù)外科（fast-track surgery，F(xiàn)TS）已廣泛應(yīng)用于胃腸外科、胸外科、關(guān)節(jié)外科、泌尿外科、肝膽外科等領(lǐng)域［6-7］，尤其是在微創(chuàng)胃腸外科手術(shù)的基礎(chǔ)上已得到了快速的發(fā)展。手術(shù)后的疼痛是影響術(shù)后快速康復(fù)的重要原因，食管癌常規(guī)開胸手術(shù)切口長(zhǎng)，創(chuàng)傷大，肋骨撐開器撐開肋骨后可能引起肋骨斷裂，壓迫肋間神經(jīng)，術(shù)后患者切口疼痛較劇烈［8］，術(shù)后常常需要間斷使用嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用可能使患者出現(xiàn)頭暈、嘔吐等不良反應(yīng)［9］，影響患者早期下床活動(dòng)，難以實(shí)現(xiàn)快速康復(fù)。同時(shí)由于術(shù)后疼痛劇烈，臥床時(shí)間長(zhǎng)，患者保護(hù)性地減少呼吸幅度，致使潮氣量下降，咳嗽排痰受限，更容易出現(xiàn)術(shù)后肺炎、肺不張、缺氧及二氧化碳蓄積，對(duì)術(shù)后恢復(fù)極為不利。本研究所選取的研究對(duì)象均以全腔鏡食管癌根治術(shù)為代表的食管微創(chuàng)手術(shù)，使得快速康復(fù)外科在食管癌手術(shù)治療中的應(yīng)用逐漸成為可能［10］。

疼痛是人體在收到刺激性損傷之后出現(xiàn)的一種感受，能夠引發(fā)許多應(yīng)激反應(yīng)，包括腎上腺素及去甲腎上腺素的升高、胰島素敏感度下降、胰高血糖素表達(dá)增加，導(dǎo)致機(jī)體代謝、免疫以及生理功能紊亂［14］。術(shù)后疼痛不僅導(dǎo)致患者心動(dòng)過速、心律失常，還增加了患者的不適感，阻礙了患者術(shù)后配合治療的主動(dòng)性，影響了患者術(shù)后的咳嗽咳痰。FINDLAY等［15］對(duì)加速康復(fù)外科的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中推薦了術(shù)后常規(guī)靜脈鎮(zhèn)痛。本研究氟比洛芬酯組采用自控鎮(zhèn)痛泵聯(lián)合氟比洛芬酯用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，因氟比洛芬酯具有靶向、易吸收、安全性高的特點(diǎn)，在臨床鎮(zhèn)痛中具有較好的應(yīng)用效果。氟比洛芬酯注射液是一種靜脈注射用脂微球NSAIDs，氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體，注射6～7 min后在體內(nèi)迅速被水解成氟比洛芬，氟比洛芬酯經(jīng)過特殊工藝制成的脂微球包裹，具有了靶向性?？梢赃x擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位，同時(shí)使藥物易于跨越細(xì)胞膜，促進(jìn)藥物吸收，縮短起效時(shí)間，從而顯示出較強(qiáng)的抗炎和鎮(zhèn)痛效應(yīng)［16］。在術(shù)后，受損組織會(huì)釋放出疼痛介質(zhì)和前列腺素，氟比洛芬可抑制環(huán)氧化酶，從而減少前列腺素生物合成，可以減輕手術(shù)創(chuàng)傷的炎癥反應(yīng)和組織水腫。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-6作為炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)介質(zhì)，也是一種反映炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度的重要炎癥因子；參與血管的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，它能誘導(dǎo)纖維蛋白元啟動(dòng)凝血因子，使血管炎癥部位纖維母細(xì)胞增生，膠質(zhì)沉積程度增加。PCT是降鈣素的前體分子，促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6等細(xì)胞因子均可刺激PCTmRNA表達(dá)增加。PCT是一種次級(jí)炎癥介質(zhì)，可放大并加重炎癥反應(yīng)過程，全身性炎癥時(shí)，PCT可異位生成，水平異常升高，且升高的程度與炎癥嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)［17-18］。本研究通過觀察2組以上各指標(biāo)在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的差異性，評(píng)估氟比洛芬酯對(duì)全腔鏡食管癌術(shù)后快速康復(fù)的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)氟比洛芬酯組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分較對(duì)照組降低（P＜0.05），說明術(shù)中和術(shù)后氟比洛芬酯組鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，且氟比洛芬酯組在術(shù)后72 h內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)IL-6、PCT、VAS水平，和對(duì)照組相比均降低（P＜0.05），說明氟比洛芬酯在鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)能降低術(shù)后炎癥反應(yīng)。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，術(shù)中和術(shù)后在常規(guī)自控鎮(zhèn)痛泵基礎(chǔ)上加用氟比洛芬酯可以顯著減輕術(shù)后早期患者的疼痛反應(yīng)，減輕全身炎癥反應(yīng)，有助于加快患者康復(fù)。