中藥毒性再思考*

林梅青 郭進(jìn)建

中藥的使用在我國有五千多年的歷史，相比西藥，中藥以其來源天然、副作用小等優(yōu)勢(shì)，逐漸為廣大群眾所接納。但是，近年來中外媒體相繼報(bào)道出何首烏的藥物性肝損害[1]，雷公藤的肝損傷[2]，關(guān)木通的腎毒性[3]，烏頭根的心臟毒性[4]等單味中藥以及含上述中藥的中成藥，包括龍膽瀉肝丸的腎損害[5]，清心丸的遺傳毒性[6]。這些報(bào)道，往往會(huì)激起群眾對(duì)于中藥使用安全性的質(zhì)疑。筆者認(rèn)為，即便相關(guān)中藥具有一定的藥物毒性，在臨床應(yīng)用中，也應(yīng)該辯證地看待這些藥物毒性，臨床上不乏有毒中藥治療疑難雜癥取得臨床療效的案例。

1 正確認(rèn)識(shí)中藥毒性

1.1 古代對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)

古代藥物毒性的含義較廣，一指毒藥為一切中藥的統(tǒng)稱，在《周禮·天官冢宰下》中記載：“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事?！边@種把中藥統(tǒng)稱為毒藥的現(xiàn)象，一直到明代仍有記錄，《類經(jīng)·卷十二》謂:“毒藥者, 總括藥而言, 凡能除病者, 皆稱之為毒藥。”二指藥物的偏性，將藥物本身具備的特性和作用稱之為偏性，治病就是以偏糾偏，即利用藥物的偏性來糾正疾病的寒熱陰陽偏盛偏衰，如“寒者熱之”、“熱者寒之”、“實(shí)者瀉之”、“虛者補(bǔ)之”。三指中藥的不良反應(yīng)，包括副作用和毒性反應(yīng)。

古代還對(duì)中藥毒性進(jìn)行分類，《素問·五常政大論》把藥物毒性分為大毒、常毒、小毒、無毒四類，《神農(nóng)本草經(jīng)》則按藥物功效和毒副作用分為上、中、下三品。其中上品功擅補(bǔ)益強(qiáng)壯，毒性很小或沒有毒性，可以長期服用；中品功擅治病補(bǔ)虛，有毒或無毒，當(dāng)謹(jǐn)慎使用；下品功擅攻邪去病，多具有毒性，不可長期服用。

1.2 現(xiàn)代研究中關(guān)于中藥毒性的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代對(duì)于中藥毒性進(jìn)行了不少研究，在中藥毒理學(xué)研究方法上有了一定的進(jìn)展，包括細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)、中藥血清藥理學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)等[7]，從而幫助我們更好地從微觀角度、細(xì)胞分子水平、基因分子水平去探討中藥毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)和深層次機(jī)制。

《中藥大辭典》共收載5 767種中藥，其中525種為有毒中藥，按中藥毒性大小將中藥分為5級(jí)，分別是劇毒、大毒、有毒、小毒、微毒；2015版《中華人民共和國藥典》共收錄了83種有毒中藥，分為大毒、有毒、小毒三類,其中13種有毒中藥如三顆針、罌粟殼、艾葉、蛇床子、蒺藜等在《中藥大辭典》中卻標(biāo)注無毒[8]。由此可見，目前對(duì)于中藥毒性的認(rèn)識(shí)還不夠系統(tǒng)和全面，必須加強(qiáng)中藥毒理學(xué)研究，為中藥的普及和臨床安全用藥提供更好的依據(jù)。

1.3 辯證看待中藥毒性

我們并不能夠把中藥毒性完全看作是其毒副作用，相關(guān)臨床研究表明，有毒中藥也能夠用來指導(dǎo)臨床治療。如半夏治療妊娠惡阻，生半夏較長時(shí)間使用會(huì)引起母體和胚胎毒性[9]，孕酮下降，胚胎發(fā)育停止或流產(chǎn)[10]等不良反應(yīng)，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的半夏劑量往往超過了臨床中個(gè)體半夏的使用劑量，且用藥時(shí)間較長?！督饏T·婦人妊娠病脈證并治第二十》謂：“妊娠嘔吐不止，干姜人參半夏丸主之。”臨床中亦有不少報(bào)道指出，半夏用治妊娠惡阻的效果顯著[11]，李京枝[12]對(duì)于半夏治療妊娠惡阻方面具有獨(dú)到的見解，她認(rèn)為只要在中醫(yī)“辨證論治”理論指導(dǎo)下，適量應(yīng)用經(jīng)過嚴(yán)格炮制后的姜半夏或者法半夏，在先煎半夏的特殊煎煮方法下，配伍生姜、大棗理氣和胃，半夏對(duì)于孕婦也是適用的。同時(shí)，通過半夏致孕酮下降的作用機(jī)制的反向思考發(fā)現(xiàn)半夏可以抗早孕[13]。砒霜(三氧化二砷)含劇毒，使用砒霜治療急性早幼粒白血病，就是以毒攻毒，已獲國際社會(huì)的肯定[14]。因此，所謂中藥毒性是相對(duì)性的，中藥毒性可以為人類所用，成為治療頑疾沉痼的利器。

2 引起中藥藥物毒性的原因分析

2.1 中藥本身是有毒的

首先，應(yīng)該加強(qiáng)中醫(yī)藥文化宣傳力度，糾正群眾對(duì)于“中藥無毒”的錯(cuò)誤觀念，樹立“是藥三分毒”的正確觀念?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩疲骸按蠖局尾?，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九?！睆垙恼凇度彘T事親·卷二》中指出:“凡藥有毒也, 非止大毒小毒為之毒, 甘草、苦參不可不謂之毒,久服必有偏勝。”

2.2 中藥炮制不當(dāng)

中藥炮制是指中藥在使用前經(jīng)過特殊的加工處理的過程。中藥炮制主要有增效、減毒、矯味、矯臭、改變藥物性能，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍等作用，毒性中藥的炮制方法主要有加熱去毒、水浸泡去毒、添加輔料去毒、直接去除有毒成分等方法。例如，通過高溫加熱的方式去除生馬錢子中的馬錢子堿；利用部分有毒物質(zhì)能夠溶于水的性質(zhì)將半夏、膽星中的毒性成分溶于水中；利用白礬能夠和生物堿結(jié)合的特性用白礬炮制烏頭以達(dá)到解毒的效果等。通過適當(dāng)炮制，能夠有效減弱部分有毒中藥的毒性。

2.3 藥物不對(duì)癥

中醫(yī)治病講究辨證施治，在辨明疾病的病因、病機(jī)、病性及病勢(shì)后，結(jié)合個(gè)體差異，確立相應(yīng)的治法和方藥。錯(cuò)誤的辨證論治以及選方用藥，不僅無助于疾病向愈，有時(shí)會(huì)加重病情，甚至發(fā)展為臟器衰竭。附子辛、甘，大熱；有毒，功擅回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛。劉渡舟強(qiáng)調(diào)，“附子為大辛大熱之品，最易傷陰”，故一切陽證、熱證、火證、真熱假寒證均要慎用和忌用。若熱深厥深之證用附子之劑，則無異于火上澆油，進(jìn)一步使邪熱熾盛，病必危篤，此時(shí)用附子，不僅不能起到應(yīng)有的治療效果，反而增加中毒的可能。

2.4 中藥配伍不合理

古代醫(yī)家經(jīng)過長期的實(shí)踐將藥物的配伍關(guān)系歸納總結(jié)為藥物的“七情”，其中相畏、相殺指兩種藥物合用能夠降低藥物的毒性或其副作用，在臨床用藥中應(yīng)考慮使用，如半夏畏生姜，傳統(tǒng)生半夏口服會(huì)引起失聲、惡心嘔吐等咽喉及胃腸道不適癥狀，生姜能夠降逆止嘔并制約半夏的毒性[15]；甘遂畏大棗，甘遂瀉水逐飲，瀉下之力強(qiáng)，大棗可抑制其攻逐之力，降低其毒副作用[16]；金錢草殺雷公藤毒，通過“化學(xué)成分譜-減毒作用譜-生物信息譜”分析得出雷公藤配伍金錢草能起到一定的增效減毒作用，且最佳配伍比例為2∶1[17]；綠豆殺巴豆毒，通過提高綠豆、巴豆的配伍比例，能夠延長實(shí)驗(yàn)小鼠的中毒時(shí)間且減弱中毒反應(yīng)[18]。而相惡、相反則是指兩種藥物同用能產(chǎn)生或增強(qiáng)藥物毒性或副作用，為藥物的配伍禁忌，在臨床中應(yīng)避免使用，如甘草反甘遂，半夏反烏頭，藜蘆反人參等。雖然在臨床運(yùn)用中，“十八反、十九畏”并不完全正確[19]，但多數(shù)內(nèi)容對(duì)臨床合理用藥，避免藥物中毒等方面具有一定的指導(dǎo)意義。

2.5 藥物使用劑量過大，療程過長

《素問·五常政大論》云：“大毒治病，十去其六……谷肉果菜食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也?！迸R床用藥中，有毒中藥使用應(yīng)該適量，療程不宜過長，避免藥物在體內(nèi)長期蓄積出現(xiàn)毒性反應(yīng)。目前，社會(huì)上崇尚補(bǔ)火助陽的“火神派”比較流行，部分“火神派”醫(yī)生重用的附子劑量遠(yuǎn)超過《藥典》規(guī)定，一旦患者未能掌握先煎久煎的煎煮減毒法，勢(shì)必造成烏頭堿中毒。前述的龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎毒性的事件，除了錯(cuò)用馬兜鈴科關(guān)木通外，與患者服用龍膽瀉肝丸療程太長，而不是中病即止的用法不無關(guān)系。

2.6 特異體質(zhì)

中醫(yī)講究“三因制宜”，即因時(shí)、因地、因人制宜。楊非凡等[20]發(fā)現(xiàn)個(gè)體的易感因素如性別、年齡、遺傳因素導(dǎo)致不同人群對(duì)于雷公藤肝毒性的敏感性不同。有研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)何首烏肝損傷易感基因HLA-B*35∶01，其表明何首烏所致的肝損傷僅針對(duì)特定人群[21]，該項(xiàng)成果發(fā)表于國際肝病頂級(jí)期刊Hepatology上，是我國科學(xué)家在中藥安全性研究中取得的一項(xiàng)重大突破。

2.7 藥物品種混淆

臨床報(bào)道中具有腎毒性的木通系馬兜鈴科關(guān)木通，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予小鼠與人等倍劑量的關(guān)木通，累計(jì)用藥3周，即可出現(xiàn)明顯的腎臟損害，高劑量使用則會(huì)出現(xiàn)肝損害，基于馬兜鈴科關(guān)木通的肝腎毒性，國家在2003年就已取消馬兜鈴科關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，而木通科木通，按小鼠最大體積給予最大藥物濃度未出現(xiàn)明顯異常表現(xiàn)和死亡[22]。《藥物不良反應(yīng)雜志》報(bào)道引起肝損害的黑升麻為毛茛科植物，又名美升麻、總狀升麻[23]，而我國傳統(tǒng)醫(yī)藥書籍中記載的黑升麻為菊科植物糙葉斑鳩菊的根，兩者應(yīng)加以區(qū)別。故藥物品種的不同會(huì)導(dǎo)致其毒性以及藥效相異，所以應(yīng)加強(qiáng)中藥品種監(jiān)管，避免中藥濫用、誤用，造成不可挽回的后果。

2.8 中藥用法不當(dāng)

有毒藥物須特殊煎煮，如附子、川烏、草烏需要先煎久煎?！巴枵呔徱病?，對(duì)于有毒的藥物，用丸劑有緩釋效力的作用，如朱砂、雄黃、雷丸、馬錢子多入丸劑，不入煎劑。使用有毒藥物時(shí)，應(yīng)從少量開始，逐漸加量，中病即止，勿過服。

2.9 同類藥物重復(fù)使用

烏頭類藥物包括川烏、草烏、雪上一支蒿、附子等，這類藥物中含有烏頭類生物堿，具有心臟毒性[24]、中樞神經(jīng)毒性[25]；馬兜鈴科植物包括關(guān)木通、金耳環(huán)、廣防己、馬蹄香、青木香、 細(xì)辛等，這類藥物中含有馬兜鈴酸，對(duì)腎臟、肝臟均有毒性。若長期或一次性服用過量同類藥物，會(huì)導(dǎo)致有毒物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，造成相應(yīng)臟器損傷和癌變。

3 有毒中藥的合理使用

3.1 辨證施治

臨床用藥應(yīng)遵循辨證論治，在辨證準(zhǔn)確的情況下方能使用藥物。有些中醫(yī)醫(yī)生擅用大劑量附子，其附子用量通常遠(yuǎn)超過《中華人民共和國藥典》中規(guī)定的3g～15g，其附子使用的重要依據(jù)就是正確的辨證論治。認(rèn)為無論表寒、里寒皆可用附子，且不拘于《中華人民共和國藥典》中規(guī)定的附子用量。

3.2 君臣佐使，配伍運(yùn)用

方劑的組方原則即君臣佐使，藥物的配伍不但能夠在最大程度上發(fā)揮藥物的功效，而且能夠制約相應(yīng)藥物的毒副作用，例如，采用小半夏湯聯(lián)合橘皮竹茹湯治療妊娠惡阻不但無明顯毒副作用，其改善癥狀的臨床療效，比單純西藥治療更為顯著[26]。臨床實(shí)驗(yàn)研究表示，關(guān)木通配伍干姜(1:2)[27]、黃連(1∶1.5)[28]分別使馬兜鈴酸A下降達(dá)87.79%、72%,起到一定的減毒作用。

3.3 規(guī)范藥物炮制

有毒中藥炮制能起到一定增效減毒的作用。炮制后的何首烏的肝毒性明顯小于生何首烏[29]，研究發(fā)現(xiàn)，制何首烏的蒽醌、水解鞣質(zhì)、二苯乙烯苷等含量均較生何首烏減少[30]，但目前尚無具體研究發(fā)現(xiàn)這些成分與何首烏的肝毒性呈正相關(guān)。清蒸法和醋蒸法對(duì)大黃遺傳毒性均起明顯降低作用[31]。狼毒經(jīng)不同炮制方法后均能起到減毒作用，其毒性大小為生品>訶子制品>酒制品> 奶制品>醋制品[32]。

3.4 中病即止，勿過量使用

對(duì)于有毒中藥劑量的使用，《中華人民共和國藥典》均明確標(biāo)注出來，例如，馬錢子0.3g～0.6g，炮制后入丸散用；關(guān)木通3g～6g，不可多用久服；全蝎3g～6g，孕婦禁用；朱砂0.1g～0.5g，入丸散，不入煎劑，外用適量；吳茱萸2g～5g，外用適量等。在臨床用藥中，應(yīng)牢記藥物的標(biāo)準(zhǔn)使用劑量，切勿在無臨床適應(yīng)證的情況下大劑量長療程使用。

3.5 嚴(yán)格遵守特殊的煎服方法和用法

附子在先煎久煎的情況下能夠明顯減少不良反應(yīng)和毒副作用，如惡心、嘔吐、四肢發(fā)麻、腹瀉、抽搐等[33]。中藥古方中用湯劑最多，這是因?yàn)闇珓┢鹦ё羁?，故無毒中藥多入湯劑，用丸、散者較少；散劑起效次之，故小毒中藥多入散劑；丸劑起效最緩，故大毒中藥多入丸劑?，F(xiàn)代有毒中藥多數(shù)也是入丸劑，且劑量較小，就是出于減緩藥物毒性這方面的考慮。但是即使入丸劑緩用，亦需中病即止不可長期服用，以免蓄積中毒。

3.6 嚴(yán)格的中藥藥品監(jiān)管

部分中藥因其嚴(yán)重不良作用已被多個(gè)國家嚴(yán)令禁用。如朱砂、雄黃，因其含重金屬超標(biāo)，長期口服會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，已被美國、日本、荷蘭、加拿大等國家禁止使用；大黃中的蒽醌類化合物對(duì)腎臟損害極大，已被韓國禁止使用；黃連中所含小檗堿為有毒藥物，已被新加坡禁止使用。但中國大陸目前只禁用關(guān)木通、廣防己、青木香三種藥材，其他有毒藥材如尋骨風(fēng)、麝香、冰片、朱砂、雄黃等仍在中藥處方、中成藥中普遍使用。因此，筆者認(rèn)為在相關(guān)中成藥中應(yīng)明確標(biāo)注出有毒藥物的使用劑量以及使用療程，避免患者誤服或過量服用。另外，對(duì)于中藥市場上藥物品種的監(jiān)管也至關(guān)重要，尤其是有毒藥物品種的監(jiān)管，更應(yīng)該嚴(yán)格和規(guī)范。

4 結(jié)語

中藥使用的過程包括了辨證論治、選用恰當(dāng)?shù)乃幬锲贩N、炮制、配伍、劑量、療程等方面，過程繁瑣，但其間環(huán)環(huán)相扣，任何一個(gè)環(huán)節(jié)都不容忽視。我們應(yīng)該致力于中藥毒理學(xué)的研究，利用科學(xué)的方法自證清白，糾正大眾對(duì)中藥毒性的不正確認(rèn)識(shí)，避免媒體的錯(cuò)誤引導(dǎo)，這對(duì)于中藥的推廣使用將會(huì)是一大助力。