圍術(shù)期老年患者應(yīng)激反應(yīng)研究新進(jìn)展

韋 克

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西百色市 533000

截止2017年底，中國(guó)老年人口(60歲以上)2.41億人，占全國(guó)總?cè)丝诘?7.3%，僅2017年，新增加的老年人口超過(guò)1 000萬(wàn)。禁飲禁食、緊張、焦慮、麻醉誘導(dǎo)、手術(shù)損傷以及術(shù)后疼痛等圍術(shù)期急性刺激能導(dǎo)致機(jī)體圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)(Perioperative stress response,POSR)[1]。POSR指圍術(shù)期的刺激(如創(chuàng)傷、手術(shù)、麻醉誘導(dǎo)、失血、感染、中毒、缺氧、饑餓等)作用下，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境和血流動(dòng)力學(xué)變化，隨后機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)、心血管反應(yīng)以及炎癥免疫反應(yīng)等反應(yīng)[1]。老年患者對(duì)POSR耐受性差，容易出現(xiàn)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)(Intense stress response，ISR)。ISR增加其麻醉及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后死亡率[2]。因此，能減少POSR的麻醉方法和POSR抑制藥物對(duì)于降低老年患者手術(shù)及麻醉風(fēng)險(xiǎn)，減少社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)以及術(shù)后死亡率，確保其圍術(shù)期安全，有重大的臨床意義。

1 神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)變化

手術(shù)等刺激能激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，副交感神經(jīng)系統(tǒng)被相對(duì)抑制，導(dǎo)致POSR[1]。前者能激活下丘腦—垂體—腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA)軸和交感神經(jīng)—腎上腺髓質(zhì)(Sympathesis-Adrenal medulla，SAM)軸。促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid, GCOR)分泌是HPA軸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)重要環(huán)節(jié)[1]。GCOR在大腦和外周組織有特別受體，能觸發(fā)代謝，免疫、神經(jīng)調(diào)理以及情緒心理行為等改變。SAM軸被激活，促使去甲腎上腺素(Norepinephrine, NE)分泌增加[1]。 HPA軸的興奮激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(Renin angiotensin aldosterone system，RASA)，醛固酮(Aldosterone, ALD)和血管緊張素Ⅱ(Angiotensin, ANG-Ⅱ)分泌增加，兩者分別作用于腎臟和血管，維持機(jī)體電解質(zhì)平衡和調(diào)節(jié)血壓。學(xué)者發(fā)現(xiàn)HPA軸、SAM軸和RASA先后被全麻誘導(dǎo)激活，NE以及皮質(zhì)醇(Cortisol ,COR)等血漿濃度上升[1]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)CO2氣腹和縱隔擺動(dòng)能觸發(fā)壓力—容量反射，HPAs和SAM軸被激活， NE和COR分泌增加[3]。自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)年齡相關(guān)性下降，這可能是麻醉誘導(dǎo)時(shí)氣管插管、氣腹以及單側(cè)肺通氣等能引起老年患者ISR的主要原因[1-2]。老年患者HPAs和RAAS 被手術(shù)或氣管插管等急性應(yīng)激刺激能過(guò)度激活后，ACTH和COR血漿濃度升高，NE、ANG-Ⅱ和ALD濃度迅速顯著升高，神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)紊亂，導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的炎癥和免疫反應(yīng)[1-3]。

2 免疫與炎癥反應(yīng)

急性應(yīng)激刺激也通過(guò)相關(guān)應(yīng)激激素分泌，影響免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)被急性應(yīng)激刺激過(guò)度激活，NE和E過(guò)度分泌，β受體被激活，白細(xì)胞介素-18(Interleukin-18，IL-18)等促炎性物質(zhì)分泌增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、心肌纖維化和應(yīng)激性心臟損傷[4]。術(shù)后疼痛和手術(shù)刺激能激活糖化終末產(chǎn)物受體 (The receptor for advanced glycation end product, RAGE)、高遷移率族蛋白B1(High mobility group box1, HMGB1)、IL-6以及腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor α, TNFα)等促炎癥物質(zhì)分泌，減少炎癥抑制因子分泌，同時(shí)CD8+細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量減少，抑制細(xì)胞免疫，導(dǎo)致出現(xiàn)過(guò)度炎癥反應(yīng)[5-6]。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)年齡相關(guān)性下降，T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞成熟、分化異常和先天免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致老年患者不能形成有效的免疫反應(yīng)，出現(xiàn)術(shù)后過(guò)度炎癥反應(yīng)[7]。強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)、高凝狀態(tài)和免疫抑制以及過(guò)度炎癥反應(yīng)，增加了老年患者麻醉風(fēng)險(xiǎn)[2]。嚴(yán)重者出現(xiàn)全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，惡化出現(xiàn)急性呼吸窘迫癥，最終多器官功能衰竭。這將延長(zhǎng)老年患者住院時(shí)間，增加其社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)和術(shù)后死亡率[2]。

3 心血管反應(yīng)

氣管插管和開腹手術(shù)需要同樣的麻醉深度即外科麻醉第3期，兩者均能產(chǎn)生強(qiáng)度一致的應(yīng)激反應(yīng)[1]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)氣管插管和切皮與圍術(shù)期血壓、心率和NE分泌正相關(guān)，氣管插管和切皮能導(dǎo)致POSR[8]。學(xué)者用光學(xué)體積掃描技術(shù)(Photoplethysmography，PPG)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)氣管插管后患者出現(xiàn)心率增快、AC值和外周灌注指數(shù)下降等自主神經(jīng)反應(yīng)，DC值無(wú)明顯變化[8]。故認(rèn)為氣管插管是一種有害刺激能觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，引起心率增快，外周血管收縮，外周灌注下降，外周血管張力增加等自主神經(jīng)反應(yīng)[1,8]。氣管插管和氣管導(dǎo)管刺激咽喉、氣管黏膜神經(jīng)纖維，交感神經(jīng)興奮，麻醉藥不能完全抑制交感神經(jīng)興奮，HPA軸、SAM軸和RASA被先后激活觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，NE、ANG-Ⅱ及ALD分泌增加，NE作用于β1受體，心率增快，心肌收縮增加，血壓升高；ANG-Ⅱ作用于血管平滑肌，血管收縮，血壓升高[1,8]。血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)能觸發(fā)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，副交感神經(jīng)興奮，乙酰膽堿分泌增加，作用于M1受體，心率減慢，血壓降低，血流動(dòng)力學(xué)回歸穩(wěn)定。老年患者壓力—容量反射等負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能漸進(jìn)性下降，麻醉誘導(dǎo)時(shí)氣管插管、單側(cè)肺通氣以及術(shù)后疼痛等急性刺激誘發(fā)老年患者強(qiáng)烈的心血管反應(yīng)(Intense cardiovascular reaction，ICR)，出現(xiàn)心率增快、血壓驟升、機(jī)體耗氧和心臟做功增加，心肌氧耗供需失衡，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心衰、心肌梗死等心血管意外[2]。老年患者心臟代償能力下降，ICR導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速、頻發(fā)室性早搏等室性心律失常[2]。另外，鈣從骨骼系統(tǒng)流失，流失的鈣置留心血管系統(tǒng)，形成血管鈣化、纖維化，血管彈性下降，形成老年性高血壓，劇烈的血壓波動(dòng)也增加腦血管意外發(fā)生率[9]。

4 離子通道與應(yīng)激反應(yīng)

離子通道(Ion channels,IC)是能選擇性使細(xì)胞膜內(nèi)外離解的離子通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜的一種蛋白，廣泛參與各種細(xì)胞生理功能[10]。鈣離子通道(Calcium ion channels,CaC)、鉀離子通道(Potassium iron channel, PC )和鈉離子通道(Natrium ion channel, NaC)是細(xì)胞膜主要 IC。CaC主要分布于肌肉細(xì)胞細(xì)胞膜，是神經(jīng)肌肉興奮—收縮耦聯(lián)的主要構(gòu)成部分。PC是最大、最多同源異型的離子通道家族，參與多種細(xì)胞功能[10]。齊江莉等學(xué)者發(fā)現(xiàn)力竭游泳、白噪聲等應(yīng)激刺激引起成年大鼠心肌細(xì)胞膜內(nèi)向延遲整流鉀電流(Inward Delayed rectifier kalium current，IKr)尾電流密度增加，有電壓依賴性；也促使IRK尾電流穩(wěn)態(tài)半失活電壓曲線右移和IKr尾電流失活常數(shù)減少[10]。PC通過(guò)影響心肌細(xì)胞IKr，干擾AP復(fù)極化進(jìn)程，動(dòng)作電位經(jīng)過(guò)復(fù)極化，鉀離子重新取得平衡，轉(zhuǎn)變成靜息電位。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)激刺激可能通過(guò)減少IRK穩(wěn)態(tài)失活和加速IRK通道的失活后恢復(fù)，引起大鼠心肌細(xì)胞膜IKr電流密度增加，PC可能是應(yīng)激引發(fā)心律失常主要的離子通道[10]。Nakahira等發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥利多卡因和布比卡因臨床濃度能抑制HER293細(xì)胞IRK功能[11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅰ型受體(Angiotensin receptorⅠ type,AT1R)—鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin,CaN)信號(hào)通路參與苯腎上腺素(Phenylephrine，PE)誘導(dǎo)乳鼠肥大心室肌細(xì)胞鉀電壓門控通道4.2(kalium voltage-gate ion channel，Kav4.2)蛋白表達(dá)調(diào)控，PE可致肥大心室肌細(xì)胞KCND2基因mRNA和蛋白表達(dá)水平下調(diào)[11]。老年患者流失鈣能調(diào)節(jié)CaN活性和ANG-Ⅱ作用于心肌細(xì)胞AT1R，兩者通過(guò)AT1R- CaN信號(hào)通路作用心肌細(xì)胞Kav4.2，影響心肌細(xì)胞快速瞬時(shí)外向鉀離子電流和動(dòng)作電位的復(fù)極，導(dǎo)致致命性心律失常[9]。

鈉離子電壓—門控通道(Natrium voltage-gate ion channel, Nav)由α和β兩個(gè)亞基構(gòu)成，α亞基主要負(fù)責(zé)通道開放、離子的選擇以及通道的快速失活等；β亞基有輔助α亞基[12]。根據(jù)α亞基不同，Nav分為Nav1.1～Nav1.9；根據(jù)β基不同，Nav分為β1～β4[12]。心肌細(xì)胞根據(jù)動(dòng)作電位不同，分為快反應(yīng)心肌細(xì)胞和慢反應(yīng)心肌細(xì)胞。前者包括心房細(xì)胞、心室細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞等，后者主要包括竇房結(jié)p細(xì)胞以及房室交界區(qū)細(xì)胞[12]。Nav1.5高度選擇性分布于快反應(yīng)心肌細(xì)胞，編碼基因SCN5A，位于染色體3P21區(qū)，全長(zhǎng)約83Kb，共有28外顯子[12]。Nav1.5主要影響心肌細(xì)胞AP0期去極化即鈉離子電流內(nèi)流，對(duì)AP興奮、興奮的傳導(dǎo)及心肌收縮起著至關(guān)重要的作用，對(duì)河豚毒(TTX)不敏感[12]。鄧娜等發(fā)現(xiàn)AT1R- CaN信號(hào)通路參與苯腎上腺素(Phenylephrine，PE)誘導(dǎo)乳鼠肥大心室肌細(xì)胞Nav1.5蛋白表達(dá)調(diào)控，PE可致肥大心室肌細(xì)胞SCN5A基因mRNA和蛋白表達(dá)水平下調(diào)，可能導(dǎo)致肥大心室肌細(xì)胞鈉離子通道功能減弱，內(nèi)向鈉電流減小，引起心電重構(gòu)及心肌興奮收縮偶聯(lián)的異常[13]。老年患者流失鈣能調(diào)節(jié)CaN活性以及ANG-Ⅱ過(guò)度激活作心肌細(xì)胞AT1R，兩者通過(guò)AT1R- CaN信號(hào)通路促使Nav1.5基因和蛋白表達(dá)水平下調(diào)，抑制心肌細(xì)胞AP，鈉離子通道功能異常，導(dǎo)致室性心律失常[9]。相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)Nav1.5在低分化口腔鱗狀細(xì)胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)、乳腺癌組織和轉(zhuǎn)移受累淋巴結(jié)高水平表達(dá)，Nav1.5參與腫瘤的分化和轉(zhuǎn)移[14-15]。另外SCN5A突變、Nav1.5分子結(jié)構(gòu)和功能異常與某些心臟興奮傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病相關(guān)，如先天性或獲得性長(zhǎng)QT綜合征、Brugade綜合征、房顫及病竇綜合征等。

5 術(shù)后疼痛與應(yīng)激反應(yīng)

疼痛是指在實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷刺激下，出現(xiàn)的一種令人不快的感覺和情緒上的主觀感受[16-17]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)前焦慮與術(shù)后疼痛正相關(guān)，術(shù)前焦慮干擾內(nèi)啡肽的分泌，降低疼痛的閾值[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)疼痛耐受與麻醉誘導(dǎo)期和切皮時(shí)應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，術(shù)前疼痛閾值與圍術(shù)期血壓、心率和NE沒有相關(guān)性[16-17]。術(shù)后疼痛主要原因?yàn)槭中g(shù)所引起的組織損傷以及損傷組織的炎癥反應(yīng)。手術(shù)所導(dǎo)致的組織損傷，受累組織細(xì)胞持續(xù)釋放組胺、緩激肽、前列腺素、5-HT及神經(jīng)生長(zhǎng)因子等炎癥介質(zhì)，外周傷害性感受器被傷害性信號(hào)和促炎癥物質(zhì)聯(lián)合激活引發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)，它經(jīng)外周感覺神經(jīng)纖維傳入脊髓初級(jí)中樞，再由脊髓—丘腦路徑傳入大腦感覺中樞，同時(shí)能激活神經(jīng)源性炎癥和P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生術(shù)后急性疼痛[16-17]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛不引起低頻功率(Low frequency power，LF)值變化，術(shù)后充分鎮(zhèn)痛患者相對(duì)不充分鎮(zhèn)痛患者出現(xiàn)高頻功率(High frequency power)值較低和LF/HF比率值高，術(shù)后疼痛能引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和交感與副交感神經(jīng)失衡[18]。應(yīng)激時(shí)疼痛的調(diào)制受個(gè)體應(yīng)激反應(yīng)影響，過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)者將抑制疼痛調(diào)制，降低疼痛閾值和疼痛耐受閾值；低應(yīng)激反應(yīng)者則增加疼痛調(diào)制，提高疼痛閾值和疼痛耐受閾值[19]。老年患者對(duì)應(yīng)激刺激耐受性下降，容易出現(xiàn)ISR，ISR其降低疼痛閾值和疼痛耐受閾值，加重炎癥反應(yīng)和免疫抑制。另外術(shù)后疼痛能導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)ISR，加重術(shù)后炎癥反應(yīng)和免疫抑制。術(shù)后疼痛、術(shù)后炎癥反應(yīng)及術(shù)后免疫抑制三者互相影響，形成惡性循環(huán)，提高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，不利于其術(shù)后康復(fù)，加重個(gè)人及社會(huì)負(fù)擔(dān)，增加老年術(shù)后發(fā)病率和死亡率[2,20]。

6 小結(jié)

POSR指圍術(shù)期急性刺激所導(dǎo)致神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及炎癥免疫等保護(hù)性反應(yīng)。由于自主神經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能年齡相關(guān)性下降，HPAs和RAAS被手術(shù)或氣管插管等急性應(yīng)激刺激過(guò)度激活后，神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)、心律失常、強(qiáng)烈的炎癥和免疫反應(yīng)。免疫功能的年齡相關(guān)性下降以及術(shù)后免疫抑制導(dǎo)致老年患者不能形成有效的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)后過(guò)度炎癥反應(yīng)。流失鈣和ANG-Ⅱ通過(guò)AT1R-CaN信號(hào)通路作用于心肌細(xì)胞離子通道，影響心肌細(xì)胞動(dòng)作電位去極化或復(fù)極化進(jìn)程，導(dǎo)致其心律失常。老年患者容易出現(xiàn)ISR，ISR能加重術(shù)后疼痛、炎癥反應(yīng)和免疫抑制，增加麻醉風(fēng)險(xiǎn)。