中藥致腎毒性研究進(jìn)展及臨床預(yù)防策略

張琳，韓欣汝，臧恒昌，劉偉

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000；2.濟(jì)南市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)，山東 濟(jì)南 250013； 3.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；4.齊魯工業(yè)大學(xué)<山東省科學(xué)院>，山東省分析測試中心，山東 濟(jì)南250014)

華夏五千年，傳承下來的寶藏甚多，勞動人民在與疾病作斗爭的過程中，通過實踐與不斷認(rèn)識，逐漸積累了豐富的醫(yī)藥知識，中草藥因其獨特的作用一直傳承至今。無論治病還是保健，中藥都被人們作為不二之選，但隨著中藥的廣泛使用逐漸出現(xiàn)了不同種類的不良反應(yīng)，表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等。從20世紀(jì)90年代后，國內(nèi)出現(xiàn)了多例服用中藥后的腎損害反應(yīng)[1]，這引起了人們對中藥合理用藥的高度重視。為了更好地了解中藥腎毒性及其今后的合理用藥，現(xiàn)將國內(nèi)外的相關(guān)報道總結(jié)分析如下。

1 概念

1.1 中藥毒性 中藥是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下預(yù)防、治療、診斷疾病并具有康復(fù)和保健作用的物質(zhì)[2]?！痘茨献印ば迍?wù)訓(xùn)》中記載：“神農(nóng)嘗百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。當(dāng)此之時，一日而遇七十二毒?！庇纱?，人們把所有治病的藥物泛稱“毒藥”。然而“毒藥”非毒，現(xiàn)代中藥的毒性有廣義和狹義之分，廣義的中藥毒性指藥物的偏性；狹義的中藥毒性指藥物對人體的傷害性[3]。

1.2 中藥腎毒性 中藥服用后對腎臟的傷害早在20世紀(jì)80～90年代的國外發(fā)現(xiàn)，2003年國內(nèi)龍膽瀉肝丸造成腎損害事件后，人們對中藥用藥提高了認(rèn)識。出現(xiàn)腎損害后的影響一經(jīng)出現(xiàn)將不可逆[4]，主要臨床表現(xiàn)分為急性、慢性、腎小管功能障礙型[5-7]。急性反應(yīng)主要是在短時間內(nèi)或一次大劑量內(nèi)產(chǎn)生，患者主要表現(xiàn)反應(yīng)在胃腸道內(nèi)，如惡心嘔吐、食欲不振、上腹不適等。慢性反應(yīng)主要是在長期服用藥物后產(chǎn)生的，患者主要反應(yīng)是貧血、高血壓[8]，甚至有致癌的風(fēng)險。腎小管功能障礙型主要是間斷、小劑量服用藥物后產(chǎn)生，患者主要反應(yīng)是腰疼、口渴、多飲、多尿以及夜尿次數(shù)增多等癥狀。國外有人將中草藥導(dǎo)致的腎損害命名為“中草藥腎病”，國內(nèi)建議用“馬兜鈴酸腎病”來代替此定義[9]。

腎臟作為排泄器官，能把體內(nèi)的代謝產(chǎn)物及其體內(nèi)產(chǎn)生的廢物、有害物質(zhì)排泄出來，不正確的中藥使用會對其產(chǎn)生影響。中藥所產(chǎn)生的腎毒性是真實存在的，也應(yīng)該引起人們的注意。但是中醫(yī)講究辨證論治，講究整體觀念，《醫(yī)法圓通·用藥弊端說》中說道：“病之當(dāng)服，附子砒霜皆是至寶；病之不當(dāng)服，參芪鹿茸枸杞皆是砒霜?！边@也告訴我們應(yīng)辯證地看待中藥毒性。如益母草活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫，藥典規(guī)定用量為 9～30 g，其鮮品的劑量為 12～40 g，大量服用可導(dǎo)致腎功損害[10-11]，但是益母草確是婦科常用藥物，治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)等。又如砒霜作為劇毒藥在平時用藥過程中極少觸及，但是用于白血病患者能誘導(dǎo)、分化急性早幼粒細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

國內(nèi)外對中藥腎毒性的研究多停留在基礎(chǔ)研究或是病例報告，缺少病人的對照組，對信息也可能存在偏差，因此結(jié)果也比較復(fù)雜，同時循證研究較少，出現(xiàn)的腎毒性與藥物的應(yīng)用關(guān)系很難明確。

2 常見易致腎毒性中藥及成分

目前發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致腎損害中藥的主要化學(xué)成分為有機(jī)酸、生物堿類[12]、萜類與內(nèi)酯類、毒蛋白、礦物質(zhì)類等成分，此外尚有黃酮苷和皂苷類，其作用機(jī)理尚不明確，這些成分有些是藥理有效成分，有些則是毒性成分，是無效的。近年報道的產(chǎn)生腎毒性的中草藥有120余種[13-16]，包括礦物藥、動物藥、植物藥，很多為臨床常用藥。以下為總結(jié)的易致腎毒性中藥：

有機(jī)酸(馬兜鈴酸類)：如關(guān)木通、青木香等(藥典未收錄)。

生物堿類：山豆根為豆科植物越南槐的干燥根和根莖，有毒。腎毒性成分主要為苦參堿和金雀花堿。藥典規(guī)定用量3～6 g，12 g以上易中毒，不宜久煎，且不宜與大黃合用。

澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖。腎毒性成分為苷類生物堿。藥典規(guī)定用量6～10 g，30 g以上易中毒，不宜鮮用。過量久服可對腎小管造成嚴(yán)重?fù)p傷。

檳榔為棕櫚科植物檳榔的干燥成熟種子。腎毒性成分為檳榔堿。藥典規(guī)定用量3～10 g，驅(qū)絳蟲30～60 g，60 g以上易出現(xiàn)中毒反應(yīng)。

山慈菇為蘭科植物杜鵑蘭、獨蒜蘭的干燥假鱗莖。腎毒性成分為秋水仙堿。藥典規(guī)定用量3～9 g，外用適量。15 g以上易中毒。

萜類與內(nèi)酯類：如肉桂為樟科植物肉桂的干燥樹皮。腎毒性成分主要為桂皮醛。藥典規(guī)定用量1～5 g，15 g以上易中毒，對腎小球損害較大，可蓄積中毒，不可超量服用，更不宜長期服用。不宜與赤石脂同用。

厚樸為木蘭科植物厚樸或凹葉厚樸的干燥干皮、根皮及枝皮。藥典規(guī)定用量3～10 g，30 g以上易中毒。中毒成分主要是烯萜類。

川楝子為楝科植物川楝的干燥成熟果實，有小毒。腎毒性成分為川楝素。藥典規(guī)定用量5～10 g，一般炒炙后服用，生用6～8 g以上、炒用30 g以上易發(fā)生中毒現(xiàn)象。

益母草為唇形科植物益母草的新鮮或干燥地上部分。腎毒性成分是益母草素。藥典規(guī)定用量9～10 g，鮮品12～40 g。90 g以上易中毒。

毒蛋白類：如天花粉為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓的干燥根。腎毒性成分主要為天花粉蛋白。藥典規(guī)定用量10～15 g，不宜與草烏、制草烏、川烏、制川烏、附子同用。由于含有植物蛋白成分，所以過敏性體質(zhì)患者慎服。

蜈蚣為蜈蚣科動物少棘巨蜈蚣的干燥體，有毒。腎毒性成分主要為組胺樣物質(zhì)溶血性蛋白。藥典用規(guī)定用量3～5 g，15 g以上易中毒。

水蛭為水蛭科動物螞蟥、水蛭或柳葉螞蟥的干燥全體，有小毒。腎毒性成分為水蛭蛋白和水蛭素。藥典規(guī)定用量1～3 g，90 g以上易中毒。

礦物質(zhì)類：如朱砂為硫化物類礦物辰砂，主含HgS。致腎損害物質(zhì)主要也是HgS，含Hg的總量達(dá)到86.2%，而進(jìn)入體內(nèi)的Hg70%由腎臟排泄，Hg也是導(dǎo)致腎損害主要的重金屬，藥典規(guī)定用量0.1～0.5 g，多入丸散劑，不宜入煎劑，外用適量。

黃酮苷類：如白果為銀杏科植物銀杏的干燥成熟種子，有毒。腎毒性成分主要為白果中性素。藥典規(guī)定用量5～10 g，生食有毒。20粒以上便有中毒反應(yīng)，入煎劑可生用，入丸劑宜煨熟用。

皂苷類類：如蒼耳子為菊科植物蒼耳的干燥成熟帶總苞的果實，有毒。腎毒性成分為蒼耳子毒苷，藥典規(guī)定用量3～10 g，30 g以上易中毒。炒炙后其毒性降低。

柴胡為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根。腎毒性成分主要為柴胡皂苷和揮發(fā)油性成分。藥典規(guī)定用量在3～10 g，35 g以上易中毒。

威靈仙為毛茛科植物威靈仙、棉團(tuán)鐵線蓮或東北鐵線蓮的干燥根和根莖。腎毒性成分為白頭翁素和皂苷類。藥典規(guī)定用量6～10 g,50 g以上易中毒，易發(fā)生過敏反應(yīng)。

3 腎毒性產(chǎn)生原因

在利用中藥的同時，人們也在思考如何找出其中腎毒性產(chǎn)生的原因并很好地利用中藥?，F(xiàn)將其原因總結(jié)概括以下幾點。

3.1 中藥材名稱混淆導(dǎo)致毒性 中藥由于地理位置，采收時間等原因，造成人們對其應(yīng)用也有分歧。如關(guān)木通來源于馬兜科植物東北馬兜鈴的干燥藤莖，所含主要成分為馬兜鈴酸；川木通來源于毛茛科植物小木通或繡球藤的干燥藤莖，所含主要成分為繡球皂苷和糖苷等；木通來源于木通科植物木通或其同屬植物的干燥藤莖，所含主要成分為木通皂苷，三者名稱相似，這里產(chǎn)生腎毒性的中藥是關(guān)木通。又如五加皮，“南五加無毒，北五加有毒”，南五加皮為五加科植物五加及其同屬植物的根皮，無毒，而北五加皮大多為蘿藦科植物杠柳的根皮，含有強(qiáng)心苷成分，容易引起循環(huán)系統(tǒng)損傷[17]，這種聽似藥物容易使人產(chǎn)生誤解從而誤食。

3.2 中藥本身毒性 某些中藥本身存在一定的毒性，如附子大熱，有毒，藥典規(guī)定用量3～15 g，孕婦慎用，但是對于陽虛寒重的孕婦來說，如果辨證準(zhǔn)確，配伍合適，便能起到保胎安胎的作用。礦物藥其毒性最大，如朱砂含硫化汞、雄黃含硫化砷、砒霜含三氧化二砷、水銀含汞、密陀僧含鉛粉、硼砂含四硼酸鹽等，內(nèi)服毒性較大，但是外用可對皮膚細(xì)菌和寄生蟲有抑制和殺滅作用。動物類如斑蝥含斑蝥素。植物類如雷公藤有毒成分為雷公藤堿及 3 個有顯著細(xì)胞毒作用的二萜環(huán)氧化合物。這些藥物誤用、濫用之后就會產(chǎn)生嚴(yán)重腎損害，甚至危及生命，因此在使用中藥時應(yīng)重視中藥的辨證論治、配伍方法、給藥途徑，只有趨利避害，才保證人體用藥。

3.3 中藥劑量過大 在正確的范圍內(nèi)使用中藥，病人病情可控，疾病治愈；劑量過大就會產(chǎn)生危害甚至危及生命。益母草活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫，清熱解毒，為婦科常用藥，有報道過量服用益母草時出現(xiàn)了身體乏力、肢體麻痹、血壓降低、大量排汗、休克、尿血、流產(chǎn)等不良反應(yīng)[18-19]。朱砂及其含有朱砂的中成藥(天王補心丸、朱砂安神丸、牛黃清心片等)含有汞，約 70%的汞是由腎臟排泄，腎功能不全及體質(zhì)較弱的患者，對藥物排泄均較緩慢，大劑量或長期服用后會有中毒反應(yīng)。

3.4 藥材炮制不當(dāng) 有些中藥生用易發(fā)生中毒反應(yīng)，因此為了降低或消除其毒性、烈性或副作用，需要對其進(jìn)行特殊處理，來滿足患者的用藥安全性。如蒼耳子所含毒性成分蒼耳苷等，如果生用能直接損害腎小球及腎實質(zhì)細(xì)胞，致腎功能損害，但是其所含蛋白成分經(jīng)高溫炮制后會大量降低，從而減少腎毒性的產(chǎn)生。馬錢子中含的士的寧和馬錢子堿也需高溫后減弱[20]。而山豆根恰恰相反，它所含的苦參堿等腎毒性物質(zhì)經(jīng)長時間加熱后，毒性會更大，有效成分也會隨之降低[21-22]。

3.5 中藥配伍不合理 中藥在應(yīng)用時須遵循“相須”“相反”“相畏”“相使”的理論，同時也注意“十八反”、“十九畏”等配伍禁忌，若配伍不當(dāng)可產(chǎn)生毒性或增強(qiáng)毒性。

酸性較強(qiáng)的中藥與磺胺類西藥同服，會加快尿結(jié)晶的析出，甚至引起血尿，引起腎病發(fā)生，如山茱萸、烏梅、五味子[23-24]。另外，大黃與復(fù)方甘草合劑聯(lián)用產(chǎn)生沉淀。

3.6 患者體質(zhì)因素 少數(shù)過敏性體質(zhì)及特殊體質(zhì)患者服藥后難以預(yù)后，因其特殊性，所引起的腎損害與用量用法無直接關(guān)系，并且由個體差異決定[25]。

3.7 其他因素 中藥對腎功能的損害與其用法有密切關(guān)系，《神農(nóng)本草經(jīng)》指出：“藥性有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒漬者，宜膏煎者，亦有一物兼者，亦有不可入湯、酒者，并隨藥性，不得違越?！比缰焐凹苫痨眩眯柚?jǐn)慎，一般入丸散劑或混入其他藥物同服。還有一些是病急亂投醫(yī)，輕信游醫(yī)之說，求得仙藥、秘方，結(jié)果出現(xiàn)不良反應(yīng)；部分病人不到正規(guī)醫(yī)院就診，盲目選方用藥；一些地區(qū)的習(xí)慣用藥也常帶來一定的危害。如在南方某些地方，民間常將魚膽作為清涼藥物服用，最終致腎損害。

4 中藥腎毒性預(yù)防

4.1 提高認(rèn)識與患者的依從性 消除“中藥無毒”的片面觀，中藥無任何毒副作用只是一些片面不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼f法，神農(nóng)嘗百草就已經(jīng)說明了中藥是有毒性的。但是中藥正是利用這種偏性來治療疾病，《神農(nóng)百草經(jīng)》也將中藥進(jìn)行四氣五味、有毒無毒進(jìn)行說明，我們應(yīng)熟記“十八反”“十九畏”、妊娠禁忌、服藥禁忌等，切不可自行用藥，須經(jīng)醫(yī)生辨證后服用中藥。糾正有的患者過分迷信偏方、秘方；糾正有的患者求愈心切，不遵醫(yī)囑，久服久用，從而出現(xiàn)蓄積毒性反應(yīng)。

4.2 合理配伍用藥 配伍后有產(chǎn)生協(xié)同增效、糾偏制毒的特性。避免“十八反”“十九畏”的藥物及相反、相惡的配伍。而相殺、相畏可以減少中藥毒性，有毒性藥物時可鼓勵使用。如生姜與半夏配伍應(yīng)用降低半夏毒性，現(xiàn)代研究表明，生地、白芍、甘草等可減輕雷公及其制劑的肝腎毒性[26]。

4.3 避免長期服藥 長期服用會積蓄中毒，如朱砂及其中成藥(天王補心丸、朱砂安神丸、牛黃清心片等)藥典規(guī)定用量較少，稍有不慎即可超量中毒，加之長期服用便會產(chǎn)生蓄積中毒現(xiàn)象。因此患者應(yīng)規(guī)范用藥，不可長期服用有毒中藥。

4.4 準(zhǔn)確控制用量 古有“細(xì)辛不過錢”之說，其在臨床用藥中也得到了證實。朱砂每日用量為0.1～0.5 g，超量則會產(chǎn)生毒性反應(yīng)。白果的用量為5～10 g，過量就有尿少、水腫或多尿的癥狀出現(xiàn)，最終導(dǎo)致腎功能損害。

4.5 規(guī)范炮制方法 因患者體質(zhì)各異，中藥成分各異，所以對中藥進(jìn)行炮制以達(dá)到辨證施治和糾其藥物毒性、烈性的目的是非常有必要的。在其炮制過程中必須規(guī)范炮制方法，以控制中藥質(zhì)量。

5 小結(jié)

古人把中藥稱之為“毒藥”，正是毒性具有普遍性的寫實。是藥三分毒，毒性是每味中藥都具有的性質(zhì)和特點，我們也正是利用中藥的這種偏性治療各種疾病。中藥所含成分復(fù)雜，多種成分共存，同時多種成分又互相制約、協(xié)同，這些成分作用于人體后，綜合表現(xiàn)出其藥理效應(yīng)，單一的成分難以表現(xiàn)其整體藥性和功能。同時中醫(yī)中的“相須”“相使”“相殺”“相畏”保證了中藥使用的安全與療效，這就是我們所說的辨證論治與配伍施治，合理使用中藥，毒性成分并不可怕。

我們在使用中藥時應(yīng)尊古而不泥古，在繼承傳統(tǒng)中藥的安全用藥思想的同時，吸納現(xiàn)代藥學(xué)安全警戒思想，做到合理用藥，避免或減少中藥不良反應(yīng)的發(fā)生。