聚合物PEG-PLGA在納米給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究進(jìn)展

張文君，王晴，吳夢(mèng)婷，呂江維，呂春艷

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.浙江九旭藥業(yè)有限公司，浙江 金華 321000； 3.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211166)

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米材料在載藥、診斷、醫(yī)學(xué)成像等領(lǐng)域獲得了廣泛的關(guān)注。聚乳酸(PLA)是由乳酸單體縮聚而成的生物可降解的聚酯材料，但其降解產(chǎn)物偏酸性，親水性較差，不利于細(xì)胞生長(zhǎng)且降解周期難控制等使其應(yīng)用受到了限制。然而，將乳酸和乙醇酸共聚縮合后形成的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)，具有良好的生物相容性和生物降解性能，且其降解速率可以通過(guò)改變共聚單體的配比進(jìn)行調(diào)節(jié)，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)獲得了美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)與歐洲藥品局(EMA)的認(rèn)可[1-4]，是目前最具吸引力的聚合物載體。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由水或乙二醇與環(huán)氧乙烷進(jìn)行逐步加成聚合得到的水溶性聚醚，具有良好的生物相容性和免疫原性。近年來(lái)，PEG作為親水組分引入到聚合物載體的研究較多，主要通過(guò)嵌段或接枝的方法，較常用的是將疏水(PLGA)與親水(PEG)形成PEG-PLGA嵌段共聚物，其可有效改善藥物水溶性、增加藥物穩(wěn)定性以及減輕免疫原性[5]。本文針對(duì)PEG-PLGA嵌段共聚物的合成，聚合物PEG-PLGA在癌癥、心腦血管、免疫類(lèi)疾病中的應(yīng)用以及作為載體在制劑應(yīng)用中的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述，為相關(guān)科研提供參考。

1 PEG-PLGA嵌段共聚物的合成

PLGA作為藥物緩控釋載體極大地促進(jìn)了藥物制劑的發(fā)展，但其疏水性使藥物在人體內(nèi)易被單核巨噬細(xì)胞(mononuclear phagocyte system,MPS)清除[6]，并在肝脾中吸收。而PEG在水和許多有機(jī)溶劑中具有良好的溶解性，其與疏水性聚合物相連接后，可提高水溶性，故常作為嵌段共聚物的親水端。

1.1 PEG末端修飾

1.1.1 末端氨基化 王琴海等[7]以對(duì)甲苯磺酸酯法制備雙端氨基聚乙二醇(合成路線見(jiàn)圖1)。首先將PEG4000溶于氯仿中，將對(duì)甲苯磺酰氯溶于吡啶溶液中，二者充分混合于室溫反應(yīng)1 d后，用HCl萃??；將一定量碳酸氫鈉加入有機(jī)層中劇烈攪拌，過(guò)濾后蒸干濾液，將所得白色粉末PEG-對(duì)甲苯磺酸酯粗品，將該粗品用乙腈和乙醚純化得純品。最后，將一定量該純品和25%氨水于140 ℃反應(yīng)6 h，用氯仿萃取，向有機(jī)層中加NaOH 溶液，分液、水洗至pH近中性，蒸干即得雙端氨基聚乙二醇。

圖1 雙端氨基聚乙二醇的合成

1.1.2 末端酯化 于夢(mèng)軒等[8]將PEG3000和PEG5000分別與苯二酚、4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷，得混合物甲；再將甲基丙烯酰氯于二氯甲烷中稀釋?zhuān)没旌衔镆?。將甲于冰浴條件下攪拌滴加乙，反應(yīng)6 h后，蒸發(fā)去除溶劑，得到淡黃色的聚乙二醇酯化單體(mPEG-MAA)，其酯化率高達(dá)90%以上。宋偉[9]以聚乙二醇6000、硬脂酸單甘油酯為原料，采用酯交換法制備聚乙二醇硬脂酸酯6000。首先將硼酸和聚乙二醇投入到三頸瓶中，在120 ℃真空條件下磁力攪拌，1 h后待冷卻至室溫，加入甲苯磺酸和硬脂酸進(jìn)行3 h的酯交換反應(yīng)，之后調(diào)節(jié)溫度至100 ℃，依次加入蒸餾水、無(wú)水醋酸鈉攪拌1 h，最后減壓脫水即得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于操作簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)易得、具有可觀的經(jīng)濟(jì)效益。

1.1.3 末端醚化 目前工業(yè)生產(chǎn)聚乙二醇二甲醚(DMPE)的主要方法是醇鈉法(又稱(chēng)單醚法)，其思路為先以甲醇為原料，與環(huán)氧乙烷在催化劑的作用下，通過(guò)乙氧基化反應(yīng)，得聚乙二醇單甲醚(MMPE)；所得產(chǎn)物再與金屬鈉反應(yīng)，得聚乙二醇單甲醚鈉，最后與氯甲烷通過(guò)甲基化得到DMPE[10]。合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 DMPE的合成路線

1.2 PLGA的末端合成 PLGA是一種用途廣泛的生物醫(yī)學(xué)聚合物，因具有生物相容性和生物降解性，使其成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最常用的合成聚合物之一[11]，PLGA與其他聚合物的化學(xué)改性或與生物分子結(jié)合可使PLGA具有多種功能。PLGA的合成與表征目前有開(kāi)環(huán)聚合法和直接縮聚法兩種不同的方法。

1.2.1 開(kāi)環(huán)聚合法 丙交酯與乙交酯的縮聚反應(yīng)(ROP)，丙交酯和乙交酯中的關(guān)鍵分子，LA和GA被縮聚成低聚物，然后通過(guò)熱解壓反應(yīng)解聚合成PLGA(見(jiàn)圖3)；傳統(tǒng)的開(kāi)環(huán)聚合法是通過(guò)乳酸和乙醇酸的環(huán)化，合成丙交酯和乙交酯，再通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合，生成PLGA共聚物，但這種方法所制得的PLGA組分不均一且乙醇酸含量偏高。為了彌補(bǔ)上述不足，開(kāi)環(huán)均聚合法對(duì)傳統(tǒng)的方法進(jìn)行了改良，利用LA(乳酸)和GA(乙醇酸)先制備六元環(huán)狀的乙交酯丙交酯單體，再進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，所得的共聚物組分較傳統(tǒng)工藝單一，但其成本較高不利于工業(yè)化生產(chǎn)[12]。

1.2.2 直接縮聚法 雖然直接縮聚法制備PLGA共聚物已有較為成熟的工藝流程，但相比開(kāi)環(huán)縮聚反應(yīng)，通過(guò)乳酸和乙醇酸單體的直接縮聚得到的PLGA共聚物分子量通常較低，同時(shí)其他不良現(xiàn)象如酯交換也容易發(fā)生，從而導(dǎo)致環(huán)基結(jié)構(gòu)的變形。同時(shí)由于直接縮聚的過(guò)程復(fù)雜、成本價(jià)格昂貴，所以很難投入到工業(yè)化生產(chǎn)中[13]。

瑞安市不動(dòng)產(chǎn)登記服務(wù)中心開(kāi)展“營(yíng)商環(huán)境提升年”行動(dòng)（黃康民） ...........................................................6-22

1.3 制備PEG-PLGA嵌段聚物 在現(xiàn)在的研究中，多以開(kāi)環(huán)聚合法制備PEG-PLGA嵌段聚物。何黎黎等[14]在篩選PEG-PLGA為載體的空白納米粒制備工藝時(shí)，采用開(kāi)環(huán)聚合方法制備PEG-PLGA嵌段共聚物。該方法先將一定量的丙交酯、乙交酯與甲氧基聚乙二醇混合后，加一定量鋅粉，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的真空條件下加熱，待混合物熔化后封管，于(125±5)℃反應(yīng)5 d后，室溫冷卻，在己二酸作用下，(125±5)℃反應(yīng) 1 d，將產(chǎn)物溶于氯仿后，以甲醇沉淀洗滌，多次重復(fù)操作至pH近中性，真空干燥后即得。以PLGA的羧基與FA-PEG-NH2的氨基經(jīng)酰胺化，在DCC、DMAP催化下，溶解在DMSO中，在40 ℃條件下攪拌48 h制得PLGA-PEG-FA[15](見(jiàn)圖4)。

圖3 ROP法制備PLGA共聚物

圖4 PLGA-PEG-FA的合成路線

對(duì)PLGA進(jìn)行端基修飾，可以改善其性質(zhì)。PLGA嵌段共聚物是由PLGA與具有親水性的聚氧化乙烯[poly(ethylene oxide)，PEO]或聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)等聚合而成，如Alibolandi等[16]通過(guò)PEG-NH2與PLGA-COOH的偶聯(lián)反應(yīng)合成了PEG-PLGA共聚物。除此，通過(guò)對(duì)PLGA端基修飾，可以提高藥物治療效果，如在骨修復(fù)材料的領(lǐng)域中，有研究利用鐵元素可促進(jìn)細(xì)胞遷移和提高細(xì)胞歸巢這一原理，在PLGA微球表面修飾上微量三價(jià)鐵離子來(lái)提高修復(fù)材料的性能[17]。

當(dāng)PLGA與PEG共價(jià)連接成載體時(shí)，不帶電荷的親水性的PEG表面包衣層具有立體排阻作用，在納米粒的表面可形成空間位阻效應(yīng)，達(dá)到阻斷或延緩?fù)淌上到y(tǒng)對(duì)藥物的吞噬的目的，同時(shí)可降低血液中調(diào)理素蛋白在納米粒表面的吸附作用，從而達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的[18]。

2 PEG-PLGA的載藥模式及其特點(diǎn)

納米粒作為粒徑大小介于1～1 000 nm之間的一類(lèi)由高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，在水中可分散形成近似膠體溶液，具有高度靶向性[19]。

2.1 PEG-PLGA的載藥模式 PEG-PLGA二嵌段共聚物和PEG-PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物為常用的PEG-PLGA類(lèi)嵌段共聚物。Gryparis等[20]通過(guò)設(shè)計(jì)不同比例的PEG、PLGA，可使二者實(shí)現(xiàn)在水中的自組裝，從而作為順鉑的載體；實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著PLGA-PEG的比率增加，藥物的細(xì)胞攝取量有所提高。戴一等[21]以此為基礎(chǔ)采用復(fù)乳化法制備了PLGA(7000)-mPEG(5000)、PLGA(31000)-mPEG(5000)和PLGA(57000)-mPEG(5000)粒徑范圍為130～160 nm的3種載體，最終載藥量為1.99%～2.96%，且結(jié)果也顯示出PEG-PLGA嵌段共聚物中PLGA的比例越高，細(xì)胞攝取量越高。

一般來(lái)說(shuō)，共聚物的聚乳酸部分形成可封裝藥物的納米顆粒的疏水核心，而聚乙二醇部分形成親水性電暈，形成核心/電暈結(jié)構(gòu)。采用核磁共振波譜對(duì)PEG-PLGA制劑及其-PLGA納米粒結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，其中，丙交酯和乙交酯鏈形成剛性的核心，PEG鏈附著在核心末端，從而形成冠狀結(jié)構(gòu)。親水端和疏水端的長(zhǎng)度影響了PEG-PLGA的聚集/組裝行為，進(jìn)而形成了尺寸不同、結(jié)構(gòu)不同的納米粒子。

對(duì)于PEG-PLA(或PEG-PLGA)共聚物在水介質(zhì)中的組裝，f值(親水性聚乙二醇共聚物總質(zhì)量之比)是聚合物形態(tài)的決定因素。f<20時(shí)，嵌段共聚物易于聚合成固體；而f>42時(shí)有形成膠束結(jié)構(gòu)的傾向；f在20～40之間時(shí)，嵌段共聚物形成雙層型囊泡聚合物結(jié)構(gòu)，與脂質(zhì)雙層組件的結(jié)構(gòu)相似。而膠束和固體納米粒子適合于疏水性藥物的包封，聚合物囊泡可用于親水藥物的封裝或并在囊泡壁內(nèi)裝入疏水藥物[22]。

以PEG-PLGA為載體的藥物傳輸系統(tǒng)，能改善藥物親水親油性，提高其生物利用度，如趙炎軍等[23]以PEG-PLGA為載體材料，以薄膜水化法制備載黃芩苷的PEG-PLGA納米膠束，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該納米膠束能改善黃芩苷的親水性和親油性，載黃芩苷的PEG-PLGA 納米膠束有良好的載藥性能和緩釋效果，且藥物蓄積于缺血心肌部位，具有良好的心臟靶向性。姜黃素有著抗腫瘤、抗病毒、抗炎等諸多作用，但因其水溶性差，生物利用度低而制約了應(yīng)用。以PEG-PLGA為載體，采用水透析方法制備的膠束的體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其體外釋放呈現(xiàn)先突釋后緩釋的特性。與對(duì)照品相比，該膠束表現(xiàn)出明顯的腦靶向性和肺靶向性[24]。

生物大分子血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)是紅細(xì)胞中輸氧的成分，但無(wú)細(xì)胞膜屏障，為克服這一缺點(diǎn)，現(xiàn)相關(guān)研究熱點(diǎn)將Hb包裹于脂質(zhì)體或以可降解高分子聚合物材料為殼材的載體上，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明以mPEG-PLGA為載體，制備納米微囊型HBOCs，其在維持Hb結(jié)構(gòu)與功能的同時(shí)，提高了穩(wěn)定性，且生物相容性良好，延長(zhǎng)其半衰期[25]。

2.2 PEG-PLGA載體的優(yōu)點(diǎn)

2.2.1 提高藥物生物利用度 盡管研究人員努力尋找治療帕金森病的新藥，但多數(shù)藥物由于血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的作用使生物利用度降低，大多數(shù)候選者在臨床前和臨床試驗(yàn)中失敗。PLGA的表面可以用酶或其他聚合物進(jìn)行改性，以提高其到達(dá)目標(biāo)位置的效率。相關(guān)研究采用納米沉淀法制備了以聚乙二醇化表面活性劑p188包覆的PLGA為載體的載有單胺氧化酶抑制劑香豆素C75的納米粒。將香豆素C75包埋在PLGA納米粒中，解決了其水溶性和生物利用度差的問(wèn)題。結(jié)果顯示納米制劑釋放的C75濃度比香豆素高27 828倍，在生理?xiàng)l件下，納米制劑釋放約45.8%±1.9%的香豆素同時(shí)香豆素C75納米粒降低了C75在人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和Caco-2細(xì)胞中的細(xì)胞毒性作用[26]。

與傳統(tǒng)的載體PLGA相比，PEG修飾的PLGA改變了藥物的釋放速率，增加藥物在機(jī)體的作用時(shí)間，提升了納米粒的穩(wěn)定性和靶向性。PEG能增加納米粒的抗黏性，在黏膜給藥傳遞系統(tǒng)中藥物常因被黏液黏附而降低其生物利用度，經(jīng)PEG修飾的PLGA可增加其抗黏性，減少PLGA被黏液吸附或清除的可能，迅速穿過(guò)黏液屏障到達(dá)黏膜上皮細(xì)胞，促進(jìn)人體對(duì)藥物的吸收[27]。謝鑫鑫等[28]驗(yàn)證了經(jīng)PEG修飾的單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸納米粒(PEG-PLGA-NP)抗黏性比未修飾的高6倍，并且隨著PEG相對(duì)分子質(zhì)量和含量的增加載藥納米粒的抗黏性能逐漸增強(qiáng)。

2.2.2 實(shí)現(xiàn)藥物緩釋作用 實(shí)驗(yàn)研究表明，PEG-PLGA可以使藥物產(chǎn)生緩釋效果。雷帕霉素(RAPA)具有治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥理作用，但其水溶性差，以PEG-PLGA為載體制備RAPA-PEG-PLGA-NPs，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，將RAPA制備成納米粒后，緩釋長(zhǎng)達(dá)5 d，累計(jì)釋放量高達(dá)70%以上[29]。有研究制備阿司匹林PEG-PLGA微球(Asp-PEG-PLGA-MSs)，結(jié)果顯示Asp-PEG-PLGA-MSs釋放所含有的95%的阿司匹林所需要的時(shí)間高于120 h，達(dá)到了緩釋的效果[30]。

2.3 PEG-PLGA載體的缺點(diǎn) PEG-PLGA作為納米制劑的載體雖存在較多優(yōu)勢(shì)但其安全性一直備受關(guān)注，一方面聚合物載體的代謝途徑不夠明確，仍存在較多異議，藥物載體與藥物之間的相互作用機(jī)制不明確；另一方面，在制備以PEG-PLGA為載體的納米粒時(shí)，所使用的有機(jī)溶劑易被PLGA溶解，對(duì)機(jī)體可能具有免疫抑制或免疫刺激，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的免疫反應(yīng)。除此之外，在藥物傳遞系統(tǒng)中PEG-PLGA雖已展現(xiàn)出顯著療效，但僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，仍需要大量臨床試驗(yàn)研究確定其藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)；諸如自乳化溶劑擴(kuò)散法、乳化溶劑揮發(fā)法等制備納米粒的方法目前僅適用于實(shí)驗(yàn)室操作，投入工業(yè)化生產(chǎn)仍是亟待解決的難題。以不同含量mPEG-PLGA為載體制備呋喃二烯納米粒研究表明[31]，該方法所得納米粒雖然分布均勻、外觀較規(guī)整且對(duì)實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)設(shè)備要求不高，但所得納米粒粒徑較大、包封率、回收率較差且伴有明顯的突釋現(xiàn)象，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

3 PEG-PLGA制劑的制備及表征

Pachauri等[32]以溶劑揮發(fā)法制備了PEG-PLGA包封的胡椒堿納米制劑(P-PEG-PNP)，以期改善胡椒堿的免疫毒性和水溶性差等缺點(diǎn)。以PLGA聚合物溶解在二氯甲烷中為有機(jī)相，以表面活性劑聚乙烯醇(PVA)溶于蒸餾去離子水中為水相，將胡椒堿加入有機(jī)相中，并將有機(jī)相逐滴加入水相中磁力攪拌揮去二氯甲烷即得。通過(guò)使用電位分析儀，電子顯微鏡，X射線衍射儀對(duì)P-PEG-PNP進(jìn)行表征。結(jié)果表明，該納米粒的尺寸為132 nm，Zeta電位為負(fù)；用X射線衍射法測(cè)定了其中作用基團(tuán)哌啶為非晶態(tài)。Western-blot實(shí)驗(yàn)表明，P-PEG-PNP通過(guò)凋亡機(jī)制殺死人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)?？梢宰C明該納米制劑將胡椒堿靶向遞送至MCF-7細(xì)胞中并對(duì)MCF-7細(xì)胞具有顯著的抗增殖活性。

表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯(EGCG)因其可有效治療顳葉癲癇引起了人們的極大興趣，但其不穩(wěn)定性影響了有效性。EGCG的聚乙二醇化PLGA納米粒(EGCG NPs)被設(shè)計(jì)用于提高藥物的穩(wěn)定性并實(shí)現(xiàn)腦靶向給藥。Cano等[33]以乙酸乙酯為有機(jī)相，Tween80為表面活性劑，PEG-PLGA為載體，采用改進(jìn)的W/O/W雙乳劑蒸發(fā)法制備EGCG NPs并對(duì)其進(jìn)行表征。結(jié)果顯示，所制備的納米粒PEG鏈朝向水相取向，形成圍繞顆粒的親水層；顆粒具有光滑的表面和球形，未發(fā)生聚集現(xiàn)象。其粒徑為(68.5±9.9)nm，Zeta電位值為(-23.3±5.3)mV，包封率高達(dá)95%。

4 PEG-PLGA載體的應(yīng)用

納米制劑的靶向性在癌癥治療中起到至關(guān)重要的作用，在心腦血管疾病的治療上也突顯出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。除此之外，納米給藥有望成為糖尿病患者的福音，通過(guò)PEG修飾載體減少胃腸道內(nèi)酶在納米給藥系統(tǒng)表面的吸附，實(shí)現(xiàn)胰島素口服，減少皮下注射帶來(lái)的副作用[34]。載體PEG-PLGA由于其安全無(wú)毒等優(yōu)勢(shì)在創(chuàng)新型納米藥物中起到重要作用，以下從PEG-PLGA載體在癌癥、心血管疾病以及免疫性疾病中的應(yīng)用進(jìn)行介紹，闡述載體在新型制劑中的應(yīng)用。

4.1 聚合物PEG-PLGA在抗癌納米藥物中的應(yīng)用 1995年，第一種治療癌癥的納米藥物—脂質(zhì)體阿霉素Doxil通過(guò)了美國(guó)FDA的認(rèn)證，從此納米藥物越來(lái)越受到研究人員的關(guān)注，尤其在抗腫瘤領(lǐng)域更加重視[35]。紫杉醇是多種腫瘤以及艾滋病治療的首選藥物。但其溶解性較差，在普通制劑中生物利用率較低。將紫杉醇制備成納米制劑(Abraxane)后解決了藥物溶解性差、溶劑對(duì)身體有害以及靶部位藥物濃度低等問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了藥物靶向性。

美國(guó)一家名為"BIND生物科學(xué)"的醫(yī)藥公司表示，他們根據(jù)納米技術(shù)制備出BIND-014(一種含有多西紫杉醇的新型腫瘤PSMA靶向納米顆粒)來(lái)治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種癌癥，該技術(shù)難點(diǎn)在于如何“蒙蔽”免疫系統(tǒng)不對(duì)經(jīng)修飾的藥物產(chǎn)生免疫反應(yīng)；經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)可彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)，并因此被加入到藥物外部的蛋白中，由于這種納米顆粒的直徑是正常人一根發(fā)絲的千分之一，故將其命名為“BIND014”。靶向納米顆粒(TNP)使用通過(guò)增強(qiáng)特定部位抗癌劑的積累，同時(shí)限制抗癌藥物在健康組織的作用，最終實(shí)現(xiàn)提高常規(guī)化學(xué)治療劑的治療指數(shù)。BIND-014是一種新型靶向聚合物納米顆粒，大小約為100 nm。BIND-014納米顆粒由疏水端(PLA/PLGA)聚合物核心包封多西紫杉醇和親水端(PEG)修飾小分子靶向配體(見(jiàn)圖5)，通過(guò)更改PEG-PLGA和配體部分，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同癌癥的靶向治療。由于前列腺癌細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，即前列腺特異性膜抗原PSMA不存在于健康的細(xì)胞上，而B(niǎo)IND-014可與(PSMA)結(jié)合，因此PSMA可能是優(yōu)先攝取抗癌劑多西紫杉醇的優(yōu)良靶標(biāo)，實(shí)驗(yàn)證明BIND-014增強(qiáng)了多西紫杉醇在腫瘤組織中的暴露濃度和作用時(shí)間，且與等劑量常規(guī)多西紫杉醇相比，BIND-014施用后腫瘤內(nèi)多西紫杉醇濃度增加，耐受性良好，具有可預(yù)測(cè)和易控制的毒性以及獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征[36-37]。遺憾的是，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，每三周一次BIND-014治療的患者組達(dá)到了預(yù)期結(jié)果，約10%的非細(xì)小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤體積有所減小。但有9名患者是KRAS基因突變型患者，所以科研人員又設(shè)計(jì)了新Ⅱ期臨床試驗(yàn)以探究BIND-014是否對(duì)于該類(lèi)患者有特殊療效。然而，每周接受BIND-014治療的患者并未出現(xiàn)顯著差異，因此公司由于臨床Ⅱ期試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期試驗(yàn)結(jié)果，暫停對(duì)BIND-014作進(jìn)一步研究。

圖5 BIND-014的圖示

4.2 聚合物PEG-PLGA在克服血腦屏障中的應(yīng)用 心腦血管疾病由于血腦屏障(blood-brain barrier 即BBB)的存在，導(dǎo)致藥物不能及時(shí)有效的到達(dá)腦損傷組織，而納米粒子具有小尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)和界面效應(yīng)等特性運(yùn)用到藥物新型制劑的創(chuàng)新與研發(fā)中，將其作為載體可使大分子藥物或核苷酸片段易于通過(guò)BBB，實(shí)現(xiàn)藥物的腦靶向。

有研究制備了乳鐵蛋白表面修飾的載藥PEG-PLGA納米粒將羅替戈汀(Rotigotine)通過(guò)鼻內(nèi)給藥遞送至大腦[38]。納米粒雖然在一定程度上控制了藥物的釋放，降低了藥物毒性并改善了生物利用度；PEG-PLGA具有生物相容性、可生物降解性，以及長(zhǎng)期循環(huán)的行為，但同時(shí)抑制了細(xì)胞表面相互作用。為了實(shí)現(xiàn)從鼻向大腦傳遞藥物，以具有更高的腦攝取能力的乳鐵蛋白作為生物配體修飾納米粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示LF-PEG-PLGA有望成為羅替戈汀鼻-腦輸送的載體，為帕金森疾病的治療提供參考[39]。張林[40]以PEG-PLGA為納米粒的載體，抑肽酶(Trasylol)為靶向頭基構(gòu)建腦內(nèi)遞藥系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)中多種機(jī)制增加納米粒的入腦量，首先以PEG-PLGA修飾納米粒，以期長(zhǎng)循環(huán)和增加納米粒的生物相容性；其次，由于BBB上低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein,LRP)高度表達(dá)，而抑肽酶可與其高度親和，故以抑肽酶為靶向頭基；最后，用冰片促進(jìn)藥物透過(guò)BBB從而提高藥物的入腦量，這為治療阿爾茨海默病等腦內(nèi)相關(guān)性疾病提供了一種新的途徑。利用乳化溶劑蒸發(fā)法以PEG-PLGA為載體制備紫草素納米顆粒(SHK-NPs)，此該納米粒粒徑較小且包封率較高，體外釋放實(shí)驗(yàn)證明可持續(xù)釋放72 h以上。與游離SHK和未經(jīng)PEG-PLGA修飾的SHK納米粒相比，體內(nèi)研究顯示SHK的腦濃度更高，驗(yàn)證了改性后的納米顆粒能有效地通過(guò)BBB，并能靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞以達(dá)到治療的目的，為腦膠質(zhì)瘤的治療提供參考[41]。通過(guò)聚合物PEG-PLGA載胰島素通過(guò)BBB，納米顆粒載體介導(dǎo)的胰島素鼻內(nèi)傳遞恢復(fù)阿爾茨海默病記憶信號(hào)[42]。載體PEG-PLGA以其高度的生物相容性、生物降解性以及長(zhǎng)循環(huán)作用，促進(jìn)了納米藥物穿過(guò)BBB發(fā)揮作用，為阿爾茲海默癥，老年癡呆等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來(lái)希望。

4.3 聚合物PEG-PLGA在免疫類(lèi)納米藥物中的應(yīng)用 傳統(tǒng)免疫反應(yīng)藥物由于自身藥物性質(zhì)或溶劑的影響對(duì)機(jī)體損害較大，治療效果不佳。納米藥物的開(kāi)發(fā)使機(jī)體免疫藥物具有靶向性，提高藥物生物利用度。

納米粒子作為非病毒載體具有生物相容性和可降解性等優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)單克隆抗體的表面受體靶向特定位點(diǎn)。有研究表明在體外4種PEG-PLGA納米系統(tǒng)對(duì)耐藥性B-慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞的作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示具有表面單克隆抗體的PEG-PLGA納米顆粒適合于選擇性地將藥物遞送至耐藥B型慢性淋巴白血病(B-CLL)細(xì)胞，并且在裝載溶酶體促滲劑時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞凋亡效應(yīng)[43]。

過(guò)敏性接觸性皮炎是一種常見(jiàn)的T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，將PEG-PLGA微粒設(shè)計(jì)為釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，雷帕霉素和IL-2，以局部維持促進(jìn)T細(xì)胞分化的微環(huán)境[44]。通過(guò)擴(kuò)展過(guò)敏原特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和減少促炎癥效應(yīng)T細(xì)胞抑制后續(xù)過(guò)敏原暴露的破壞性超敏反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)用于移植排斥和自身免疫疾病的新療法。

對(duì)于炎癥性腸病治療而言，將納米顆粒遞送到發(fā)炎結(jié)腸的局部可能是新的治療策略。有研究使用聚合物PLGA，PEG-PLGA和PEG-PCL的混合物達(dá)到持續(xù)向炎癥部位進(jìn)行遞送靶向。實(shí)驗(yàn)表明PEG-PLGA以其更高的載藥率和緩釋性的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的靶向，該設(shè)計(jì)思路可能成為治療炎癥性腸炎的新策略[45]。

由于納米載體自身的理化性質(zhì)，許多研究將納米載體用于腫瘤免疫治療中，實(shí)現(xiàn)更高效地傳遞抗原，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)度，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以提高其治療效果。將免疫佐劑和腫瘤相關(guān)抗原共載于納米載體中，具有諸多優(yōu)勢(shì)。一方面納米載體由于其靶向性可實(shí)現(xiàn)更好的免疫治療需求；另一方面，納米載體還可以解決由于溶解性差產(chǎn)生的生物利用度低和治療指數(shù)低等問(wèn)題[46]。研究表明[47]將小鼠黑色素瘤抗原Toll樣受體-4 激動(dòng)劑MPLA(mono-phosphoryl lipid A)共載于以PLGA為載體的納米粒中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相比于載單一藥物組，共載組抑制小鼠皮下黑色素瘤生長(zhǎng)的效果更加明顯。

5 總結(jié)與展望

由于某些藥物具有溶解性差、首過(guò)效應(yīng)、消除半衰期短、分布容積小等特點(diǎn)，或在進(jìn)入體內(nèi)后未到達(dá)作用部位即被消除代謝，從而不能達(dá)到治療的目的，使許多效果俱佳的藥物在臨床應(yīng)用中受到極大的限制。然而PEG-PLGA載體的發(fā)展極大地促進(jìn)了藥物的有效應(yīng)用，且該載體通過(guò)修飾可逐漸向多功能化方向發(fā)展，如靶向、刺激性響應(yīng)及藥物共遞送等。PEG-PLGA載體可生物降解的優(yōu)勢(shì)在未來(lái)的納米藥物遞送中將發(fā)揮更廣泛的優(yōu)勢(shì)，為疾病治療帶來(lái)新思路、新策略。