左乙拉西坦治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇的療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響

黃 萍馬建君

腦卒中后繼發(fā)性癲癇（post stroke epilepsy，PSE）是指患者既往無癇性病史，但在卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，是我國中老年人群致癇的主要原因[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，PSE的發(fā)病率為5%～15%，其中60歲以上癲癇患者中大約有40%以上為PSE。PSE不僅加重腦組織的損傷，還會(huì)影響患者預(yù)后，甚至引起其他臟器功能的損傷[2-4]。左乙拉西坦（Levetiracetam，Lev）是第二代新型的抗癲癇藥物，具有較好的療效和安全性。本研究回顧性分析左乙拉西坦對(duì)PSE患者療效及認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年6月—2017年9月在浙江省海鹽縣人民醫(yī)院接受治療且臨床資料完整的腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者106例，將患者按不同治療藥物分為對(duì)照組（卡馬西平治療）和觀察組（左乙拉西坦治療）。對(duì)照組（卡馬西平治療）53例，男27例，女 26 例，年齡 48～75 歲，平均（62.23±8.87）歲；觀察組（左乙拉西坦治療）53例，男30例，女23例，年齡 48～75 歲，平均（63.06±8.12）歲。兩組患者的性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者在入組前對(duì)用藥情況及后續(xù)的觀察、隨訪情況充分了解，知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有入選患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）癲癇診斷符合《臨床診療指南-癲癇病學(xué)分冊(cè)》的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；（3）腦卒中后2周或2周內(nèi)出現(xiàn)1次及以上癲癇發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性癲癇；（2）腦外傷、顱腦手術(shù)等所致的癲癇；（3）認(rèn)知功能障礙或無法獨(dú)立溝通。

1.3 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，如穩(wěn)定血壓、降脂、降低顱內(nèi)壓、抗血小板、抗凝、改善微循環(huán)等。對(duì)照組口服卡馬西平片（諾華制藥，200mg/片，批號(hào)X1185）抗癲癇治療，起始劑量為100～200mg/次，2次/d，如無不良反應(yīng)則劑量增加到400mg/d，2次/d。觀察組口服左乙拉西坦片（比利時(shí)UCB S.A公司生產(chǎn)，500mg/片，批號(hào)166649、237238）抗癲癇治療，起始劑量為500mg/次，2次/d，如無不良反應(yīng)每隔2周增加500mg/次，最終維持在1000mg～3000mg/d的劑量。持續(xù)治療1年并進(jìn)行療效與安全性評(píng)估。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間；（2）測(cè)定患者治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）水平[9]：抽取兩組患者治療前、治療6、12個(gè)月的靜脈血3mL，12000r/min離心10min，吸取上清液，置于-70℃冰箱凍存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）分析法測(cè)定NSE水平，嚴(yán)格按說明書操作（試劑盒購自上海透景生命科技股份有限公司，批號(hào)10702）。（3）采用簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表[7]（MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能。該表由10題共30項(xiàng)組成，包含定向力、記憶力（即刻記憶和延遲回憶）、注意計(jì)算力、語言能力四個(gè)維度。1項(xiàng)1分，共0～30分，其中 27～30 分為正常；21～26 分為輕度；10～20分為中度；≤9分為重度。（4）采用癲癇患者生活質(zhì)量量表-31（qualityof life in epilepsy Inventory-31，QOLIE-31）評(píng)估患者的生活質(zhì)量[8]，問卷共有 31個(gè)問題，涵蓋對(duì)發(fā)作的擔(dān)憂、綜合生活質(zhì)量、情緒健康、精力/疲乏、認(rèn)知功能、藥物影響、社會(huì)功能和總體健康共8個(gè)維度。評(píng)分越高生活質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。當(dāng)計(jì)量資料不成正態(tài)分布時(shí)，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitnet U或者Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用Friedman檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后癲癇癥狀控制情況比較 治療前兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均得到顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組間的癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者癲癇癥狀控制情況比較（±s）

表1 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者癲癇癥狀控制情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；對(duì)照組采用常規(guī)治療+卡馬西平片；觀察組采用常規(guī)治療+左乙拉西坦片

組別對(duì)照組治療前治療后觀察組治療前治療后例數(shù)53癲癇發(fā)作次數(shù)（次） 發(fā)作持續(xù)時(shí)間（min）2.36±0.92 0.81±0.68*3.91±1.16 2.19±1.11*53 2.30±0.89 0.75±0.73*3.79±1.21 2.04±1.09*

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較 治療前兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分及各維度評(píng)分無明顯差異（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組患者的記憶力、注意計(jì)算力、語言能力、MMSE總分均明顯下降（均P＜0.05）；觀察組患者的定向力、記憶力、注意計(jì)算力、語言能力和MMSE總分均顯著改善（均P＜0.05），治療后觀察組患者的定向力、記憶力、注意計(jì)算力、語言能力和MMSE總分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 2。

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較 兩組患者治療前QOLIE-31評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后QOLIE-31評(píng)分較治療前顯著升高（P＜0.05）。治療6個(gè)月后，兩組間的QOLIE-31評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12個(gè)月后，觀察組的QOLIE-31評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

2.4 兩組患者治療前后NSE濃度比較 兩組患者治療前NSE濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前相比，治療后兩組NSE濃度均顯著下降（P＜0.05），治療6個(gè)月、12個(gè)月后，觀察組NSE濃度均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 4。

表2 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者治療前后MMSE評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者治療前后MMSE評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；MMSE：簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表；對(duì)照組：常規(guī)治療+卡馬西平片；觀察組：常規(guī)治療+左乙拉西坦片

組別治療前對(duì)照組觀察組治療后對(duì)照組觀察組例數(shù)53 53定向力8.87±0.86 9.02±0.95 8.58±1.05 9.32±0.80*△記憶力5.11±1.01 5.04±1.11 4.54±1.37*5.51±0.80*△注意計(jì)算力3.87±1.04 3.74±1.09 3.45±1.03*4.28±0.84*△語言能力7.83±1.01 7.92±1.07 7.25±1.39*8.36±0.81*△MMSE總分25.68±2.13 25.28±2.05 23.83±2.39*27.47±1.67*△

表3 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者治療前后QOLIE-31評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者治療前后QOLIE-31評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療12個(gè)月后比較，△P＜0.05；QOLIE-31：癲癇患者生活質(zhì)量量表-31；對(duì)照組：常規(guī)治療+卡馬西平片；觀察組：常規(guī)治療+左乙拉西坦片

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)53 53治療前67.74±5.07 67.81±4.39治療6個(gè)月78.91±4.18*79.51±4.66*治療12個(gè)月86.34±5.19*88.94±4.88*△

表4 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者治療前后NSE濃度比較（μg/L，±s）

表4 兩組腦卒中后繼發(fā)性癲癇患者治療前后NSE濃度比較（μg/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，*△P＜0.05；NSE：血清神經(jīng)元特異性烯醇酶；對(duì)照組：常規(guī)治療+卡馬西平片；觀察組：常規(guī)治療+左乙拉西坦片

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)53 53治療前25.32±1.61 25.15±1.76治療6個(gè)月17.26±2.09*12.15±1.69*△治療12個(gè)月13.47±1.91*9.23±1.19*△

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在12個(gè)月的治療過程中，對(duì)照組共有10例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中疲勞感4例，惡心嘔吐3例，頭暈2例，輕度失眠1例，視物模糊1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.75%；觀察組共有5例患者發(fā)生不良反應(yīng)，腹瀉2例，困倦1例，惡心嘔吐1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.43%。兩組間對(duì)比，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.65，P＞0.05）。

3 討論

卒中后癲癇通?？梢愿鶕?jù)首次癲癇出現(xiàn)的時(shí)間分為早發(fā)性癲癇和遲發(fā)性癲癇，雖然兩者都是卒中后出現(xiàn)的癇性發(fā)作，但是兩者的發(fā)病機(jī)制存在著明顯的不同。研究顯示，早發(fā)性癲癇主要是由于腦組織的缺血和缺氧導(dǎo)致了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸濃度的增加從而誘發(fā)癇性發(fā)作；而遲發(fā)性癲癇主要是大腦結(jié)構(gòu)（如膠質(zhì)增生、瘢痕形成等）改變而引起的[10-11]。卒中會(huì)導(dǎo)致大腦受損，而卒中后的癲癇發(fā)作會(huì)進(jìn)一步損害大腦，不僅會(huì)引起認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)能力下降，還會(huì)降低患者的生活質(zhì)量。此外，卒中后癲癇發(fā)作會(huì)造成腦組織的缺血缺氧，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的壞死，而神經(jīng)元壞死又會(huì)引起癲癇發(fā)作，造成惡性循環(huán)[12]。因此，一旦出現(xiàn)癲癇就需要及時(shí)進(jìn)行規(guī)范治療。

研究報(bào)道，左乙拉西坦可以有效控制PSE的發(fā)作，在6個(gè)月內(nèi)無發(fā)作率高達(dá)89.5%，1年內(nèi)的無發(fā)作率高達(dá) 77.1%[13-14]。一項(xiàng)納入 1980-2011年P(guān)ubMed和ISI數(shù)據(jù)庫近百篇文章的Meta分析顯示，左乙拉西坦對(duì)已存在認(rèn)知損害的患者具有廣泛的正向作用[15]。此外，大量的研究表明，左乙拉西坦能夠改善損傷的腦細(xì)胞功能，有效防御癲癇持續(xù)狀態(tài)后的氧化應(yīng)激等神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)，左乙拉西坦可顯著降低癲癇患者的NSE水平（神經(jīng)細(xì)胞損傷時(shí)，NSE能從細(xì)胞中釋放進(jìn)入血液，是評(píng)估神經(jīng)細(xì)胞損傷程度的重要指標(biāo)）[16-18]。

本研究的對(duì)照組采用了卡馬西平治療，觀察組采用了左乙拉西坦治療。結(jié)果顯示，兩組患者隨著治療的進(jìn)行，癲癇的發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、生活質(zhì)量和NSE濃度均得到了顯著的改善（P＜0.05）。兩組患者在治療前與治療后，癲癇的發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間并無明顯差異，說明了卡馬西平和左乙拉西坦在控制癲癇癥狀的療效無顯著差異。同時(shí)，兩組患者在治療前，其MMSE評(píng)分、NSE濃度及QOLIE-31評(píng)分并無顯著差異（P＞0.05），但在治療結(jié)束時(shí)，觀察組的MMSE評(píng)分、NSE濃度及QOLIE-31評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；而且與治療前相比，觀察組的MMSE評(píng)分得到顯著改善（P＜0.05），而對(duì)照組起到的是負(fù)向左右（P＜0.05）。

由于卒中和癲癇均能導(dǎo)致患者認(rèn)知功能的下降，而本研究中，觀察組MMSE評(píng)分、NSE濃度等的改善可能是左乙拉西坦存在著神經(jīng)保護(hù)作用，從而延緩或改善了因癲癇而導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降。由于本研究的對(duì)象為卒中后癲癇，并不能完全排除因卒中而影響認(rèn)知功能下降的因素，所以關(guān)于左乙拉西坦對(duì)認(rèn)知功能的影響有待于進(jìn)一步的研究。

綜上所述，左乙拉西坦和卡馬西平均能顯著控制PSE的發(fā)生次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時(shí)間，但是，左乙拉西坦對(duì)于認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和神經(jīng)保護(hù)的改善作用明顯優(yōu)于卡馬西平。左乙拉西坦治療PSE療效顯著，且對(duì)認(rèn)知受損的患者具有神經(jīng)保護(hù)作用。