超聲造影聯(lián)合超聲彈性成像對前列腺癌的診斷價值

周海萍 何穎韜 陳方紅 涂曉波

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發(fā)病趨勢及流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國PCa發(fā)病率已超過11.0/10萬，且呈現(xiàn)明顯上升趨勢[1]。目前，超聲引導(dǎo)下的穿刺活檢仍是PCa診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，對于含有多個結(jié)節(jié)或者首次穿刺結(jié)果診斷高度疑似假陰性患者，往往需穿刺多次，導(dǎo)致患者接受度差，從而給PCa早期診斷帶來困難。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的進(jìn)步，經(jīng)直腸超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）以及經(jīng)直腸實時組織超聲彈性成像（real-time tissue elastography，RTE）等技術(shù)一定程度上提高了PCa的臨床確診率，但是目前對于CEUS以及RTE在PCa診斷中的診斷符合率卻仍存在爭議[2-3]。因此，我們以428例大樣本的臨床疑似前列腺癌患者為研究對象，比較CEUS、RTE、CEUS+RTE在前列腺癌中的診斷符合率，從而推進(jìn)兩種診斷技術(shù)的臨床應(yīng)用提供可信依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以2012年1月—2017年5月在浙江省麗水市中心醫(yī)院就診且疑似前列腺癌患者428例為研究對象，年齡 51～87 歲，平均（60.2±14.3）歲。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）直腸指檢異常者；（2）MRI檢測異常者；（3）血清前列腺特異性抗原水平＞10ng/mL；（4）經(jīng)超聲引導(dǎo)進(jìn)行前列腺靶向活檢穿刺者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有前列腺炎者；（2）近期接受內(nèi)分泌治療者；（3）屬于前列腺穿刺禁忌癥者；（4）近期有前列腺手術(shù)史者。

2 方法

2.1 CEUS檢查 患者采取左側(cè)臥位，先采用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭Philips），直腸端射式探頭（頻率5.5～8.5MHz）確認(rèn)CEUS的感興趣區(qū)域，隨后確認(rèn)各項參數(shù)，其中機(jī)械指數(shù)設(shè)置成0.07～0.11，時間增益及造影增益補(bǔ)償均設(shè)置為自動優(yōu)化。隨后開啟CnTI造影模式，并經(jīng)肘部淺靜脈注射4.7mL造影劑Sono Vue（Bracco生產(chǎn)），造影劑在注射前需溶于5mL的0.9%生理鹽水中，并充分混勻。收集造影劑在前列腺內(nèi)增強(qiáng)相關(guān)數(shù)據(jù)，如增強(qiáng)時間、程度、方式、消退時間等。每例患者至少觀察180s，并將所有數(shù)據(jù)存貯為動態(tài)圖像結(jié)果。

2.2 RTE檢查 采用Preirus型彩色多普勒超聲診斷儀（日本日立公司），同時開啟常規(guī)灰階圖和彈性成像圖顯示，隨后由同一操作者將直腸端射式探頭（頻率7～12MHz）對準(zhǔn)患者前列腺進(jìn)行一定頻率的施壓，直至在儀器顯示屏中能觀察滿意的彈性圖及4～5個穩(wěn)定波圖后，鎖定當(dāng)前圖像，對波谷點的彈性應(yīng)變情況分析及評分。

2.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 超聲造影診斷標(biāo)準(zhǔn) 回放超聲造影圖像數(shù)據(jù)，分析增強(qiáng)的相關(guān)指標(biāo)，如（1）增強(qiáng)時間，即比較造影劑進(jìn)入結(jié)節(jié)與結(jié)節(jié)周圍正常組織時間差異；（2）增強(qiáng)強(qiáng)度，即造影劑量進(jìn)入結(jié)節(jié)或周圍組織的差異；（3）增強(qiáng)均勻度，即造影劑在結(jié)節(jié)中是否呈現(xiàn)均勻分布；（4）增強(qiáng)消退時間，即造影劑退出結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)周圍正常組織的時間差異。同時依據(jù)費(fèi)翔[4]等人對前列腺癌的診斷方式，如血流信號增強(qiáng)多少、快慢、以及分布等判斷疑似病灶的良惡性。

2.3.2 超聲彈性診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Zordo等[5]提出的評分標(biāo)準(zhǔn)判斷可疑病灶的良惡性情況。其中1分為良性，腺體整體均勻應(yīng)變且呈現(xiàn)綠色；2分為可能良性，腺體整體呈現(xiàn)對稱但未均勻變色，呈現(xiàn)藍(lán)綠相間色；3分為不確定性，腺體整體未見病灶，并呈現(xiàn)藍(lán)色；4分為疑似惡性，病灶中央呈現(xiàn)藍(lán)色，邊緣為綠色；5分為惡性，病灶中央及邊緣均為藍(lán)色。

2.3.3 靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷符合率計算靈敏度（%）=真陽性人數(shù)/（真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù)）×100%；特異性（%）=真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù)）×100%；陽性預(yù)測值=真陽性人數(shù)/（真陽性人數(shù)+假陽性人數(shù)）×100%；陰性預(yù)測值=真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陰性人數(shù)）×100%；診斷符合率=（真陽性人數(shù)+真陰性人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0版對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。其中計數(shù)資料以例數(shù)的形式表示，進(jìn)行配對χ2檢驗或獨(dú)立χ2檢驗；并繪制受試工作者特征曲線（ROC）。當(dāng)P＜0.05時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 前列腺組織病理診斷結(jié)果 428例患者均行超聲引導(dǎo)下的活檢穿刺術(shù)，以首次穿刺組織的病理診斷結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)，428例患者中，前列腺癌250例，其中腺癌245例，上皮內(nèi)瘤變3例，平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤各1例；前列腺良性病變178例，其中前列腺增生101例，肉芽腫77例。間隔1個月，對仍高度疑似的前列腺良性病變患者再次穿刺，15例確診為前列腺腺癌。因此，428例患者中前列腺癌265例，前列腺良性病變163例。

3.2 前列腺良、惡性組織CEUS、RTE影像表現(xiàn) 前列腺良性病變CEUS表現(xiàn)為結(jié)節(jié)與結(jié)節(jié)周圍正常組織呈現(xiàn)等增強(qiáng)或無增強(qiáng)；而PCa的CEUS呈現(xiàn)快速高增強(qiáng)，快速消退，且病灶呈現(xiàn)更高峰值及更短的達(dá)峰時間（圖1A-B）。前列腺良性病變RTE表現(xiàn)為前列腺內(nèi)部以綠色為主；PCa的RTE結(jié)果癌性病灶四周以藍(lán)色為主，內(nèi)部夾雜少許綠色（見插頁圖1C-D）。

3.3 CEUS、RTE在前列腺癌中的診斷準(zhǔn)確性 結(jié)果顯示，CEUS診斷結(jié)果與病理結(jié)果診斷結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=13.503，P=0.000），RTE 診斷結(jié)果與病理結(jié)果診斷結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=5.445，P=0.020），CEUS+RTE診斷結(jié)果與病理結(jié)果診斷結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=1.165，P=0.282），見表 1。另外，首次診斷為前列腺良性病變而在二次穿刺后診斷為前列腺癌15例患者在首次進(jìn)行CEUS+RTE及RTE診斷時均提示為前列腺癌。

3.4 CEUS、RTE、CEUS+RTE診斷價值比較 結(jié)果顯示，CEUS聯(lián)合RTE的診斷的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷符合率均高于單用CEUS或 RTE。見表 2。

表1 CEUS、RTE在前列腺癌中的診斷準(zhǔn)確性（例）

表2CEUS、RTE、CEUS+RTE對前列腺癌的診斷結(jié)果比較（%）

3.5 CEUS、RTE、CEUS+RTE 的 ROC 曲線 CEUS、RTE、CEUS+RTE三者的 ROC曲線下面積分為0.567、0.652、0.933，其中 CEUS+RTE 曲線下面積最大，提示CEUS+RTE是三者靈敏度及特異性最高的診斷方法。見插頁圖2。

4 討論

目前，前列腺癌的早期篩查方式主要有直腸指檢、血清前列腺特異性抗原水平、超聲、磁共振成像等。但上述方法在臨床應(yīng)用中均有在一定的不足，如直腸指檢依賴臨床醫(yī)生的判斷，無法探知內(nèi)部情況；而前列腺炎、前列腺增生等良性病變也可引起血清前列腺特異性抗體水平高表達(dá)；二維超聲對于微小病灶的診斷靈敏度相對較低以及磁共振成像高昂的診斷費(fèi)用無法在臨床上有效推廣[6-7]。因而臨床上往往需結(jié)合多種診斷手段，以獲得與穿刺病理診斷一致的臨床診斷結(jié)果。

雖然前列腺癌早期病灶較小，但研究發(fā)現(xiàn)，早期前列腺癌內(nèi)部已生成大量微血管，從而為腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移提供必要的養(yǎng)分基礎(chǔ)[8]。因而，檢測腫瘤內(nèi)微血管數(shù)量的多少，不僅有利于前列腺癌的早期診斷，對預(yù)后及病情進(jìn)展判斷同樣具有參考價值。而CEUS技術(shù)則正好符合上述的診斷需求。CEUS中所使用的造影劑直徑與紅細(xì)胞接近，能有效穿過微小血管，并對散射信號起到增強(qiáng)作用，從而客觀的反映出組織內(nèi)血流灌注情況。而良性病變組織因血管少且細(xì)小，血流流速較慢，因而，PCa在ECUS中表現(xiàn)出快速增強(qiáng)及消退，同時因PCa新形成的微血管分布紊亂，從而在CEUS中呈現(xiàn)不均勻的信號增強(qiáng)[9]。另外，在以往乳腺癌、甲狀腺等腫瘤均發(fā)現(xiàn)，由于腫瘤組織增殖速度快，往往與周圍組織呈現(xiàn)粘連狀態(tài)，以至于腫瘤細(xì)胞密度相對增大，瘤體硬度增加，而RTE技術(shù)通過組織在受到外力壓力下會產(chǎn)生位移的特性，計算射頻信號時間延遲導(dǎo)致的時差，從而得出組織間的相對硬度比，并以此判斷病灶的良惡性[10]。而RTE技術(shù)在前列腺癌診斷中同樣適用。一項關(guān)于RTE在前列腺癌診斷的Meta分析結(jié)果顯示，對16篇共1555個病灶分析，RTE在前列腺癌中的診斷靈敏度為81%，特異性為75%[11]。但是，不管是CEUS還是RTE，在單獨(dú)應(yīng)用于前列腺癌診斷中并未能獲得與穿刺后病理診斷結(jié)果完全一致的結(jié)論。

本研究對428例疑似PCa患者先進(jìn)行CEUS、RTE以及CEUS+RTE的診斷分析后比對穿刺病理結(jié)果顯示，428例患者中前列腺癌265例，前列腺良性病變163例，其中15例前列腺癌患者在第二次穿刺中確診。對其進(jìn)一步分析后顯示，雖然單用RTE較單用CEUS具有更高的靈敏度及特異性，但兩者與臨床病理診斷結(jié)果均存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），可見CEUS及RTE與病理診斷結(jié)果仍存在明顯差異；但是，CEUS+RTE與穿刺病理診斷結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可見聯(lián)合診斷與病理診斷結(jié)果具有一致性。而通過ROC曲線進(jìn)一步證實聯(lián)合診斷的下線面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單用CEUS或RTE，提示聯(lián)合診斷具有更高的靈敏度及特異性。而本文結(jié)論與吳猛[12]及周華玲[13]結(jié)論基本一致。兩者分別對97例及95例前列腺癌患者進(jìn)行CEUS、RTE以及CEUS+RTE診斷比較。但是均未提及在首次穿刺診斷結(jié)果陰性后是否進(jìn)行二次穿刺。而本研究顯示，15例患者首次并未診斷為前列腺癌，在二次穿刺時才確診。在15例患者中，首次CEUS+RTE均判斷惡性8例，單獨(dú)RTE陽性7例，單獨(dú)CEUS陽性3例。因而本研究中RTE靈敏度及特異性略高于以往報道。我們猜測，這可能是由于病灶較小或?qū)儆诎┣安∽儯蚨诙啻未┐毯蟠_診為PCa。同樣，我們對CEUS及RTE誤診病例進(jìn)行分析，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致假陽性主要原因集中在前列腺鈣化、前列腺上皮內(nèi)瘤變以及慢性炎癥患者。由于鈣化可對未形成的瘤體的PCa形成干擾，使得造影劑無法真實反應(yīng)血流情況，此外鈣化還可導(dǎo)致組織彈性減弱，使該區(qū)域呈現(xiàn)穩(wěn)定藍(lán)色區(qū)域[12]；另外前列腺上皮內(nèi)瘤本屬于PCa的癌前病變，以至于多次穿刺后患者被證實為PCa；炎癥則使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致造影劑同樣快速進(jìn)入良性病變組織中，使其呈現(xiàn)出豐富的血流信號，干擾臨床診斷[14]。因而，在使用CEUS或RTE時，對于上述情況需引起重視。

綜上所述，經(jīng)直腸超聲造影聯(lián)合彈性成像技術(shù)在前列腺癌的診斷中具的較佳的診斷效果，可做進(jìn)一步推廣應(yīng)用。