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    吲哚菁綠清除試驗(yàn)在肝病中的臨床應(yīng)用

    2019-02-21 18:21:22郭維博楊婧
    系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2019年2期
    關(guān)鍵詞:儲(chǔ)備肝功能肝臟

    郭維博,楊婧

    昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科,云南 昆明 650000

    肝臟是機(jī)體重要臟器,可進(jìn)行肝糖及蛋白存儲(chǔ)、分泌膽汁及尿素等,是機(jī)體代謝的重要臟器。 血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等生化檢測、Child-pugh 分級評分雖有一定價(jià)值,但作用有限,僅能靜態(tài)反映肝臟的某些生理功能狀態(tài),難以反映患者實(shí)時(shí)肝儲(chǔ)備狀況[1]。 慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭是發(fā)生率較高的肝臟疾病,特別肝衰竭預(yù)后差,死亡率高,因此臨床上急需尋找一種敏感、有效的檢查方法來客觀評估肝功能減退程度并判斷其預(yù)后[2]。 目前吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)清除試驗(yàn)已被廣大研究者認(rèn)可,該試驗(yàn)?zāi)軇?dòng)態(tài)、定量反映肝臟儲(chǔ)備功能,指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員及時(shí)采取有效的治療措施挽救患者生命。 現(xiàn)對ICG 清除試驗(yàn)在肝病中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述如下。

    1 ICG 清除試驗(yàn)的基本原理及發(fā)展

    ICG 的化學(xué)名稱為吲哚菁綠,屬于診斷性藥物,為染料藥,呈現(xiàn)深藍(lán)色。 靜脈使用ICG 后,該藥物可與清蛋白及α1-脂蛋白迅速結(jié)合,進(jìn)入血液循環(huán)該藥對肝細(xì)胞具有高度選擇性,90%以上可進(jìn)入肝臟。 ICG運(yùn)用中具有較多特點(diǎn): ①該藥不參與體內(nèi)生物學(xué)轉(zhuǎn)化;②該藥在肝臟中以游離狀態(tài)排泄,先進(jìn)入膽汁,再經(jīng)膽道入腸,隨糞便排出體外;③不存在腸肝循環(huán)過程;④無淋巴逆流;⑤不從腎等肝外組織排泄;⑥體內(nèi)出現(xiàn)溶血現(xiàn)象不會(huì)對最終的檢測結(jié)果產(chǎn)生影響。 ICG清除率主要取決于肝血流量、正常肝細(xì)胞數(shù)量及膽道通暢程度,當(dāng)上述功能障礙時(shí),ICG 在血中滯留增加。ICG 清除試驗(yàn)是通過測定ICG15 分鐘滯留率(ICG retention ratio after 15 minutes,ICGR15)來綜合反映肝細(xì)胞的功能狀況,是目前國際公認(rèn)的定量評估肝臟儲(chǔ)備功能準(zhǔn)確、有效的方法[3]。 1956 年美國Broker 公司合成ICG 并用于肝臟儲(chǔ)備功能的評估;20 世紀(jì)80 年代末我國開始應(yīng)用和開展ICG 清除試驗(yàn)的相關(guān)研究;20 世紀(jì)90 年代初我國開展肝癌動(dòng)脈灌注栓塞治療時(shí)發(fā)現(xiàn)有的患者栓塞后會(huì)發(fā)生肝功能衰竭,將ICG用于評估肝臟儲(chǔ)備功能后這一問題得到了解決,因?yàn)橹灰狪CGR15<20% 就不會(huì)發(fā)生肝功能衰竭。 只是當(dāng)時(shí)ICG的測定采用化學(xué)分光光度法,該檢測方式操作較繁瑣,難以滿足快速檢測需求,且檢測過程具有一定創(chuàng)傷,診斷過程費(fèi)用較高,難以大面積推廣,在國內(nèi)運(yùn)用受限。近年來日本發(fā)明了脈搏光度測定法(PDDG),該方式以組織在不同波長照射時(shí),不同吸光物質(zhì)將影響組織透光脈沖為原理,通過對注入體內(nèi)的ICG 濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)分析,從而定量檢測肝功能儲(chǔ)備情況[4]。

    2 ICG 代謝試驗(yàn)方法

    通過肝臟儲(chǔ)備功能分析系統(tǒng)DDG-3300K,采用PDDG 法測定ICG 濃度。操作方法為:早晨空腹、平臥位、安靜狀態(tài)下進(jìn)行,打開分析儀,將光學(xué)感應(yīng)探頭連接于患者鼻翼或指端固定,選擇肘靜脈穿刺,按0.5 mg/kg體質(zhì)量將ICG 在10 s 內(nèi)注射完, 利用光譜分析技術(shù)和ICG 良好的吸光性,最大吸收峰波長為805 nm,對血液中ICG 濃度進(jìn)行連續(xù)檢測,6 min 可得出檢測結(jié)果。 臨床上用ICGR15 來評價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能[5],參考值范圍:正常ICGR15(%)為0%~10%,年齡大者,滯留率稍有增加,每增加5 歲,滯留率可增加0.2%~0.6%,可能與隨著年齡增加肝臟血流量減少有關(guān)。一般以低于10%為正常,如果超過10%,則提示肝功能異常。有學(xué)者采用注射后20 min 抽血測定,滯留率大于4%視為異常。

    3 ICG 清除試驗(yàn)的優(yōu)勢

    ①無創(chuàng),除注射ICG 外,對機(jī)體組織無任何刺激損傷作用,漏出血管不會(huì)導(dǎo)致組織壞死;②檢測費(fèi)用低廉;③操作簡便、安全,可在床邊檢測;④實(shí)時(shí)、快速、靈敏;⑤準(zhǔn)確、量化反映肝功能狀況,結(jié)果和操作者無關(guān);⑥患者無痛苦,易接受。

    4 ICG 運(yùn)用安全性

    ICG 運(yùn)用中毒副作用報(bào)道較少,僅有少數(shù)報(bào)道顯示患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)(皮膚瘙癢及蕁麻疹)、惡心、血壓異常、心動(dòng)過速等癥狀,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為1:40 000。ICG 中含有碘,因此有碘過敏史或甲狀腺毒癥的患者禁用,試驗(yàn)前須行碘過敏皮試。 給嚴(yán)重肝臟損害的病人注射ICG 時(shí),由于它的排泄率急驟降低,應(yīng)注意。

    5 ICG 清除試驗(yàn)在的臨床應(yīng)用

    5.1 內(nèi)科中的運(yùn)用

    5.1.1 肝功能異常早期診斷 生化指標(biāo)檢測時(shí)肝功能診斷的常用指導(dǎo),其是從肝臟受損程度進(jìn)行評估,反應(yīng)之前的肝功能狀況,時(shí)間上有一定的滯后性,且對患者早期肝損傷診斷敏感性不高,極易出現(xiàn)漏診狀況,延誤患者病情治療。 目前研究結(jié)果顯示實(shí)施ICGR15 診斷早期肝功能不全時(shí),曲線下面積(AUC)較凝血酶原活動(dòng)度、膽紅素檢測時(shí)面積明顯增大,ICGR15 高于14.7%預(yù)示早期肝損傷出現(xiàn),特異性和敏感性均達(dá)到80%,該研究證實(shí)實(shí)施ICGR15 診斷早期肝功能不全敏感性較生化指標(biāo)檢測更優(yōu)。因此,當(dāng)常規(guī)肝功能檢查正常,ICG 清除試驗(yàn)異常時(shí),提醒醫(yī)生對疾病做出早期診斷。

    5.1.2 ICG 滯留率異常的一般診斷 在各種肝膽疾病中,ICG 滯留率程度可輔助疾病類型鑒別診斷:①肝炎患者中,慢性期患者ICGR15 多為15%~20%,部分患者處于活動(dòng)期時(shí)可高于20%,急性期患者多為16.0%~60.0%,恢復(fù)期患者較早恢復(fù)正常,肝炎的病變程度與其病期及黃疸程度有關(guān);②肝硬化患者多為35%左右,相關(guān)學(xué)者[6]的研究中顯示肝硬化患者ICGR15 為28.518.3%,略低于均值;③脂肪肝時(shí)結(jié)果往往正常,但如果肝臟內(nèi)侵潤超過50%時(shí),ICG 試驗(yàn)往往顯示輕度異常;④肝癌時(shí)ICG 試驗(yàn)結(jié)果取決于是否發(fā)生肝纖維化,在無肝纖維化時(shí),即使癌組織在肝臟內(nèi)占據(jù)70%~80%,ICGR15 仍可維持正常,因此本試驗(yàn)可以判斷肝癌患者有無肝纖維化存在;⑤慢性家族性非溶血性黃疸、體質(zhì)性ICG 排泄異常癥ICGR15 明顯增高,而膽總管阻塞、肝腫瘤、惡性腫瘤等引起的梗阻性黃疸ICG 清除值偏低。

    5.1.3 鑒別先天性黃疸 ICGR15 在慢性特發(fā)性黃疸、體質(zhì)性肝功能不良性黃疸患者中多處于正常水平,少數(shù)患者可出現(xiàn)輕、中度升高;而Rotor 綜合征患者ICG滯留率多大于50%,因此有助于先天性黃疸的鑒別。

    5.1.4 更準(zhǔn)確判斷肝病患者的預(yù)后(存活率) ICG 試驗(yàn)作為肝臟敏感的專屬性評估指標(biāo),能準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后,便于臨床制定下一步治療方案。有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)ICGR15>30.1%時(shí),對于預(yù)后的判斷,敏感性為81%,特異性為70%;急性肝衰竭患者ICGR15>38.9%時(shí)提示患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高,提示患者需及早實(shí)施肝移植,以改善預(yù)后;慢性肝衰竭ICGR15>51.1%,將出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥;ICGR15>60%,3 個(gè)月內(nèi)80%死亡,說明ICGR15與肝損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān),可以作為評估患者肝臟功能、疾病嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的良好指標(biāo)。

    5.1.5 是評估臨床療效和用藥安全性的標(biāo)準(zhǔn) 有研究數(shù)據(jù)表明,在丙肝抗病毒治療的患者中,應(yīng)答組ICG好轉(zhuǎn),并逐漸接近正常;無應(yīng)答組ICG 無變化。 通過動(dòng)態(tài)評估藥物療效,指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案來治療無應(yīng)答組。

    5.2 外科的臨床應(yīng)用

    5.2.1 肝切除術(shù)前肝儲(chǔ)備功能的評估和預(yù)后判斷 大量研究表明,ICG 試驗(yàn)可用于評估預(yù)切除肝臟的大小,幫助外科醫(yī)生衡量切除安全性和進(jìn)行個(gè)體化評估,指導(dǎo)醫(yī)生制定最佳的手術(shù)方案,預(yù)測肝切除術(shù)后并發(fā)癥及肝功能恢復(fù)情況[7]。 但在臨床工作中肝切除術(shù)后仍有肝功能衰竭發(fā)生,在手術(shù)、麻醉及術(shù)后護(hù)理中,死亡率高達(dá)30%。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其主要原因是①術(shù)前未能準(zhǔn)確評估肝儲(chǔ)備功能,預(yù)測機(jī)體受到手術(shù)等外來打擊時(shí)肝臟承受打擊的能力,結(jié)果導(dǎo)致肝臟的損傷超過了患者肝臟對手術(shù)的耐受和代償;②圍手術(shù)期出血和輸血補(bǔ)液,術(shù)后感染等[8]。日本肝癌研究組在原發(fā)性肝細(xì)胞癌的治療中,曾推薦使用ICGR15 進(jìn)行肝功能術(shù)前評估,并可根據(jù)實(shí)際ICGR15 值確定預(yù)留肝臟體積,當(dāng)ICGR15 小于10%時(shí),預(yù)留肝臟體積須大于等于標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%,手術(shù)治療后對肝功能的損害頻率最低,損害也最輕,手術(shù)治療是非常安全的;ICGR15 處于10%~19%時(shí),預(yù)留量≥標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積60%,肝功能輕度損害,手術(shù)治療基本安全;處于20%~29%時(shí)需保持預(yù)留量≥標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積80%;處于30%~39%時(shí)實(shí)施肝限量切除;當(dāng)ICGR15≥40%時(shí),僅能行腫瘤剜除術(shù)[9-10]。因此ICGR15 是一個(gè)更準(zhǔn)確和恰當(dāng)?shù)母蝺?chǔ)備功能評估工具,而可輔助患者肝切除術(shù)后預(yù)后評估,有人的研究提示術(shù)后ICGR15 結(jié)果輔助評估患者病情,從而可輔助肝衰竭預(yù)防性治療。

    5.2.2 肝移植評估 大量研究表明ICG 清除試驗(yàn)有助于評估供體肝的功能[9],對活體肝移植的預(yù)后也可進(jìn)行評判,ICGR15 10.5%是判斷供肝者是否合適的閾值,小于10.5%適合,大于10.5%不適合?;铙w肝移植后24 hICGR15 臨界值是6.7%,低于此值預(yù)后良好,2 年存活率為100%,高于此值肝功能障礙發(fā)生率高。

    5.2.3 肝硬化手術(shù)的評估 西安醫(yī)科大有學(xué)者研究報(bào)道ICGR15<20%,病肝體積尚好者,以分流聯(lián)合斷流術(shù)為首選;試驗(yàn)結(jié)果>25%時(shí),肝體積縮小,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。 且隨著ICGR15 值與術(shù)后肝功能失代償發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān),因此,改善患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能在改善患者手術(shù)效果及遠(yuǎn)期預(yù)后中具有重要意義。有相關(guān)資料證實(shí)[11],ICG 清除試驗(yàn)在肝硬化術(shù)后門靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估也具有良好的運(yùn)用效果,對于試驗(yàn)結(jié)果較高患者,需及早進(jìn)行干預(yù),以改善患者預(yù)后。

    5.3 指導(dǎo)肝癌介入治療和射頻消融

    據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,當(dāng)ICGR15<20%時(shí),介入治療非常安全,可大劑量碘油栓塞(20~40 mL),治療中應(yīng)進(jìn)行肝功能儲(chǔ)備的動(dòng)態(tài)評估;結(jié)果處于20%~30%時(shí)治療風(fēng)險(xiǎn)較高,需為患者制定個(gè)體化方案,結(jié)果>30%時(shí)患者存在介入治療禁忌,需實(shí)施其他方式治療[12]。 此外,年齡<70 歲和ICGR15<15%,對于判斷患者射頻消融治療預(yù)后具有顯著性意義,但腫瘤的個(gè)數(shù)直接和能否治愈有關(guān)。

    6 展望

    目前ICG 清除試驗(yàn)對評估肝儲(chǔ)備功能及預(yù)后判斷已廣泛應(yīng)用于臨床,其準(zhǔn)確性和可行性得到充分肯定,是肝儲(chǔ)備功能檢測的重要手段。 ICG 試驗(yàn)不僅成為肝病領(lǐng)域的常規(guī)檢測手段,而且在其它醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科中也將有廣闊的應(yīng)用前景,從而推動(dòng)醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展。

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