繼發(fā)性不孕癥發(fā)病因素的研究進(jìn)展

陳慧，任玉環(huán)

1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001

繼發(fā)性不孕癥是指育齡男女同居1 年以上，有正常的性生活，既往有妊娠史，現(xiàn)在從未采取任何避孕措施，而未能受孕者[1]。 根據(jù)2014 年中國(guó)不孕不育高峰論壇報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)女性不孕癥患者數(shù)已達(dá)到育齡人口的14.5%，其中繼發(fā)性不孕約占2/3,呈逐年上升的趨勢(shì)，而繼發(fā)不孕病因中盆腔因素占第一位(74.20%)，排卵因素占第二位(19.55%)，免疫因素及其他原因所占的比例較小，分別為2.78%、3.45%[2-3]。 大量查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前針對(duì)繼發(fā)性不孕癥的單一發(fā)病因素研究較多，而對(duì)其發(fā)病的綜合因素分析較少，現(xiàn)將其總結(jié)如下。

1 盆腔因素

1.1 生殖道感染

支原體、衣原體、細(xì)菌、真菌、病毒等引起的生殖道感染是導(dǎo)致繼發(fā)性不孕的首要因素[4]。 病原體感染生殖道后，除了直接損害生殖道細(xì)胞，使其充血、水腫、壞死，出現(xiàn)輸卵管不同程度的梗阻、積水以及上皮的分泌和纖毛的擺動(dòng)異常、盆腔及宮腔粘連等生殖道解剖結(jié)構(gòu)及功能的改變外[5-6]，還可以誘發(fā)機(jī)體的免疫損傷，產(chǎn)生多種自身免疫抗體，從而在多個(gè)環(huán)節(jié)阻止精卵結(jié)合或影響孕卵著床[7]，最終導(dǎo)致不孕。

1.2 生殖器結(jié)核

多見(jiàn)于育齡期婦女，與女性不孕密切相關(guān)[8]。結(jié)核分枝桿菌侵入機(jī)體后黏膜損傷、壞死，導(dǎo)致輸卵管梗阻、功能障礙、排卵異常及廣泛盆腹腔組織粘連，影響受精卵形成、運(yùn)輸、著床與發(fā)育，多方面因素綜合作用引起不孕[9]。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥

有研究顯示不孕癥中伴有子宮內(nèi)膜異位癥者所占比列最高可達(dá)58%，而30%～50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者可并發(fā)不孕，自然流產(chǎn)的發(fā)生率亦高于健康女性，對(duì)患者的生活和健康造成嚴(yán)重的影響[10]。 異位病灶在性激素作用下反復(fù)出血、壞死，形成局部慢性炎癥致生殖道解剖結(jié)構(gòu)變化、免疫內(nèi)分泌改變、卵巢功能異常等進(jìn)一步干擾精卵結(jié)合相及運(yùn)送、子宮內(nèi)膜抗體正常代謝及生理功能、排卵和黃體形功能等[11]，多方面因素引起不孕。近年來(lái)由于生活觀念的轉(zhuǎn)變、性意識(shí)缺乏等，非意愿妊娠率上升，人流、清宮、剖宮產(chǎn)手術(shù)相應(yīng)增加，明顯增加了子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 子宮功能及器質(zhì)性病變

功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜息肉、增生、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜炎癥（粘連）、剖宮產(chǎn)瘢痕憩室等是影響妊娠及妊娠結(jié)局的重要因素[12]，多數(shù)原因是由于子宮內(nèi)膜容受性及宮腔內(nèi)環(huán)境的改變,影響了受精卵的著床， 研究顯示低生育力或不孕婦女約40%～50%可發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)病變[13]。 另外HPV 感染可增加不孕不育的發(fā)病率，但是否存在特定的亞型更容易引起不孕不育仍需進(jìn)一步的證實(shí)[14]。 而目前針對(duì)HPV 感染引起的子宮頸上皮內(nèi)病變而行各種錐切手術(shù)可導(dǎo)致宮頸管粘連、狹窄,亦可導(dǎo)致不孕。

2 年齡與卵巢因素

2.1 年齡

年齡是影響妊娠的獨(dú)立因素，研究顯示女性的最佳生育時(shí)間是25～35 歲，36～42 歲則面臨生育力下降、流產(chǎn)和染色體異常，43 歲以上婦女妊娠的概率極低，考慮與卵子數(shù)量減少、質(zhì)量下降、胚胎異常染色體的產(chǎn)生幾率增加有關(guān)[15-16]。 另一方面，隨著年齡的增加，子宮容受性降低，以及對(duì)激素的反應(yīng)下降，且心臟病、高血壓、糖尿病、血栓性疾病、甲狀腺疾病等內(nèi)科疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，這些都會(huì)對(duì)妊娠產(chǎn)生重要影響[17]。

2.2 卵巢因素

2.2.1 早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI) 指女性在40 歲以前出現(xiàn)絕經(jīng), 卵泡刺激素升高伴有雌激素水平降低[18]，臨床表現(xiàn)為性器官萎縮、閉經(jīng)、尿頻尿急、潮熱汗出, 腰膝酸軟等。 受到現(xiàn)在社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和環(huán)境的影響,POI 已經(jīng)成為女性不孕的一個(gè)重要因素，占繼發(fā)性閉經(jīng)患者的4%～18%[19-20]。

2.2.2 多囊卵巢綜合征（PCOS） 育齡期女性常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌及代謝異常的疾病，以排卵功能紊亂或喪失、高雄激素血癥、胰島素抵抗為特征，臨床表現(xiàn)主要為不孕、月經(jīng)異常、多毛等,甚至造成心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌、抑郁癥和卵巢癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥, 威脅患者身心健康[21]。 另外，PCOS 能夠?qū)е伦訉m內(nèi)膜發(fā)生缺陷,影響子宮內(nèi)膜容受性，使胚泡和受精卵著床障礙，降低患者受孕率,且可增加流產(chǎn)危險(xiǎn)性[22-23]。

2.2.3 高催乳激素血癥(HPRL) HPRL 所致不孕不育癥是目前臨床常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的疑難病, 且近年來(lái)發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)[24]。當(dāng)血中PRL 超過(guò)正常范圍,可降低卵巢對(duì)FSH 的反應(yīng)，并抑制卵泡的發(fā)育和成熟，影響排卵及黃體功能，還可直接抑制卵巢合成E2 和P，從而干擾受精，導(dǎo)致不孕[25]。

2.2.4 黃體功能不全( LPD) LPD 在育齡期女性中患病率為5%左右，在不孕婦女中占10%左右[26]。黃體分泌孕酮不足或孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜的作用不足導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不能在正確的時(shí)間達(dá)到正確的狀態(tài)，影響胚胎的著床，從而導(dǎo)致不孕及反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生。

2.2.5 其他內(nèi)分泌及代謝性疾病 分泌激素的卵巢腫瘤、甲狀腺功能及腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或低下、重癥糖尿病、過(guò)度減肥或肥胖等代謝性或內(nèi)分泌疾病也可通過(guò)干擾下丘腦-垂體-卵巢軸影響排卵，引起不孕。

3 免疫因素

相關(guān)研究顯示，繼發(fā)性不孕癥患者自身免疫性抗體在陽(yáng)性檢出率方面，明顯高于原發(fā)性不孕者[27]。 其中As Ab 的作用最為重要，高達(dá)30%的不孕癥患者是由于As Ab 改變而導(dǎo)致的，該抗體將精子作為異物進(jìn)行排斥，導(dǎo)致受精卵形成受阻；Em Ab 通過(guò)激活子宮內(nèi)膜內(nèi)的免疫反應(yīng)，損傷子宮內(nèi)膜腺體功能，影響胚胎的著床；AoAb 可導(dǎo)致卵巢卵泡發(fā)育與功能的低下，甚至出現(xiàn)排卵障礙及無(wú)排卵；HCG Ab 可抑制妊娠黃體的形成，導(dǎo)致雌孕激素水平偏低，從而影響妊娠結(jié)局；AcA 一方面通過(guò)與胎盤血管爭(zhēng)奪磷脂受體的自身抗體，影響胎盤血供，另一方面干擾滋養(yǎng)層細(xì)胞黏附、融合和分化，引起細(xì)胞間信息傳播障礙，導(dǎo)致流產(chǎn)等[28-30]。以上自身抗體可以單一或綜合作用多個(gè)生殖環(huán)節(jié)影響生育。

4 精神心理因素

相關(guān)研究報(bào)道資料顯示，不孕癥女性患者的軀體化癥狀、抑郁、焦慮、精神病性與健康女性相對(duì)比較為嚴(yán)重[31]。 其機(jī)制可能與應(yīng)激狀態(tài)下下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)素分泌增加，影響HPO軸正常調(diào)節(jié)功能，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素和垂體分泌促性腺激素減少，導(dǎo)致卵巢功能異常，出現(xiàn)排卵障礙、月經(jīng)紊亂等，最終引起不孕。

5 其他

感染、出血、穿孔等是其放置宮內(nèi)節(jié)育器常見(jiàn)的并發(fā)癥，但目前對(duì)放置IUD 是否更易引起不孕尚有爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為具有宮內(nèi)節(jié)育器使用史的婦女一般年齡偏大，卵巢功能及卵子質(zhì)量下降；另一方面宮內(nèi)節(jié)育器使輸卵管纖毛改變，損傷輸卵管，有增加盆腔炎的危險(xiǎn)性[32]。 另外，長(zhǎng)期大量吸煙、飲酒、維生素及礦物質(zhì)缺乏、暴露于各種輻射環(huán)境等會(huì)引起輸卵管結(jié)構(gòu)及功能障礙、卵巢功能衰竭、染色體異常等，從而導(dǎo)致不孕[33]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，女性只有在受精卵形成、運(yùn)輸、著床、發(fā)育均正常的情況下才能受孕，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)差錯(cuò)均可導(dǎo)致不孕。既往研究認(rèn)為生殖道感染是繼發(fā)性不孕癥的主要因素且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，考慮與頻繁社交活動(dòng)（非意愿妊娠）、性意識(shí)的改變（早年性交、多個(gè)性伴侶等）、性衛(wèi)生知識(shí)的缺乏等相關(guān)，診斷與治療時(shí)需優(yōu)先考慮； 近年來(lái)隨著生育年齡的推遲、“二孩政策”的開(kāi)放、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，卵巢性不孕的比例或許較前有所升高，所以早期對(duì)卵巢功能的評(píng)估非常重要，臨床常用檢測(cè)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)有基礎(chǔ)性激素水平、AMH 及雙側(cè)卵巢AFC等，但均有一定局限性且干擾因素較多，若能對(duì)卵巢功能檢測(cè)進(jìn)行進(jìn)一步研究，則對(duì)女性生育能力及第二性征的保存，有較大的臨床意義。