抗腫瘤藥的心臟毒性

高曉麗 綜述，李妙齡 審校

（醫(yī)學(xué)電生理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；四川省心血管預(yù)防和治療協(xié)同創(chuàng)新中心；西南醫(yī)科大學(xué)心血管醫(yī)學(xué)研究所，四川瀘州 646000）

近年來，隨著多種抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用，癌癥患者的生存期明顯延長，但所引發(fā)的心臟毒性反應(yīng)也不容忽視，心臟毒性的發(fā)生率也隨生存時(shí)間延長而增加[1-3]。2002年《臨床腫瘤學(xué)雜志》把滿足下列任意一條癥狀判斷為有心肌毒性產(chǎn)生：①左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular enjection fraction，LVEF）降低、具有室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低或整體功能明顯減弱等的心肌病。②出現(xiàn)充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）相關(guān)癥狀。③單一或同時(shí)出現(xiàn)心動(dòng)過速、第三心音、奔馬律等CHF 相關(guān)癥狀。④伴隨CHF 的癥狀或體征的左心室射血分?jǐn)?shù)降低至少5%至絕對值小于55%，或不伴有體征或癥狀的LVEF 降低至少10%至絕對值小于55%[4]?？鼓[瘤藥物誘發(fā)的心臟毒性包括左心室功能障礙、心律失常、冠狀動(dòng)脈疾病、瓣膜病，這些疾病可進(jìn)一步發(fā)展為心力衰竭。可誘發(fā)心臟毒性的抗腫瘤藥物主要有蒽環(huán)類藥物、烷化劑、抗細(xì)胞微管劑、抗代謝類、單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑等[5-6]。

1 抗腫瘤藥物心臟毒性及機(jī)制

1.1 蒽環(huán)類藥物的臨床應(yīng)用及抗腫瘤機(jī)制

蒽環(huán)類藥物包括阿霉素（doxorubicin）、表阿霉素、柔紅霉素、克拉霉素等，多用于治療淋巴瘤、肉瘤、乳腺癌和小兒白血病等[7]。其抗腫瘤作用強(qiáng)，療效確切，與分子靶向藥物聯(lián)合治療可取得較好的抗腫瘤效果，為臨床一線抗腫瘤藥物[8]。蒽環(huán)類藥物通過插入腫瘤細(xì)胞DNA，改變核酸的生物學(xué)特性，抑制DNA 多聚酶的活動(dòng)，影響拓?fù)洚悩?gòu)酶II(Top II)活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，破壞穩(wěn)態(tài)過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果。其抗腫瘤效果雖好，但誘發(fā)的心臟毒性極大地限制其在臨床上的應(yīng)用[9-10]。一項(xiàng)基于人群的乳腺癌研究表明，66～70歲的女性接受蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療（ANTH）并隨訪10 年以上的患者，CHF 發(fā)生率高于沒有接受ANTH 和其他化療的婦女[11]。Kilickap 等[12]也觀察到接受蒽環(huán)類藥物治療的患者中65%的患者發(fā)生了心率失常。小劑量使用蒽環(huán)類藥物即可產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的心肌毒性，長期使用會(huì)造成CHF和擴(kuò)張型心肌病[13-15]。

1.2 蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性的分子機(jī)制

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心肌毒性的經(jīng)典機(jī)制。蒽環(huán)類藥物醌基團(tuán)與氧分子、其他細(xì)胞電子供體之間發(fā)生電子交換[16]，產(chǎn)生氧自由基，損傷線粒體DNA及引起膜脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致膜滲透性增加使得藥物在細(xì)胞內(nèi)累積，阻止DNA 修復(fù)，損傷核DNA[17]。產(chǎn)生自由基途徑主要還包括藥物與鐵離子發(fā)生絡(luò)合進(jìn)行氧化還原循環(huán)[18]。活性氧自由基及活性氮也可通過影響鈣離子通道引發(fā)心律失常[19-20]。其次，蒽環(huán)類藥物通過直接抑制TopIIβ，阻止DNA修復(fù)，損傷DNA可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和壞死。TopII在DNA復(fù)制和重組過程中催化DNA 的斷裂和重連接，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖。阿霉素抑制TopII催化循環(huán)，產(chǎn)生抗腫瘤作用，但阿霉素同時(shí)抑制表達(dá)在心肌細(xì)胞上TopIIβ 的催化循環(huán)，損傷心肌細(xì)胞核DNA，抑制氧化酶基因轉(zhuǎn)錄，降低解耦聯(lián)蛋白Ⅱ、Ⅲ的表達(dá)，產(chǎn)生過量的ROS，損傷線粒體DNA，引起膜脂質(zhì)過氧化。另一方面，TopIIβ 還抑制阿霉素導(dǎo)致的細(xì)胞損傷后P53信號保護(hù)通路的激活，加重心肌細(xì)胞的損傷，誘發(fā)心力衰竭發(fā)生[21-23]。也有學(xué)者提出自噬與阿霉素引起的擴(kuò)張型心肌病有關(guān)，但究竟是阿霉素過度激活自噬損傷了正常細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，還是阿霉素阻斷自噬使得損傷后未被吞噬的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器進(jìn)一步損傷正常心肌細(xì)胞而引發(fā)心肌毒性依舊有所爭議。大多數(shù)學(xué)者支持前者[24-26]。除此之外，心肌細(xì)胞上神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（NRG-1）、ErbB（人類上皮因子受體）信號通路及下游信號通路的抑制也與阿霉素誘發(fā)的心肌毒性相關(guān)[27]。Vejpongsa P等[28]發(fā)現(xiàn)從心肌細(xì)胞中敲除TopIIβ 可以阻止在小鼠體內(nèi)蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心肌毒性的發(fā)展，提出TopIIβ 可以作為潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，以預(yù)測蒽環(huán)類藥物治療前后發(fā)生心臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。Fornaro A進(jìn)行的單中心實(shí)驗(yàn)證明蒽環(huán)類藥物引起的心肌?。ˋICM）與其他非缺血性心肌病發(fā)病率無明顯差異，這提示可以采用相同的方法來治療AICM[29]。

1.3 烷化劑

烷化劑主要包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、鉑類。這類藥物與帶負(fù)電荷的DNA位點(diǎn)結(jié)合，多為鳥嘌呤N7 和O6，腺嘌呤N1 和N3，和胞嘧啶N3位點(diǎn)，引起DNA鏈斷裂和交聯(lián)，改變腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，抑制其增殖[30]。烷化劑的心肌毒性機(jī)制主要與毒性代謝物引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和DNA堿基烷基化可損傷DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程等有關(guān)[31-32]。順鉑具有抗癌活性高，抗癌效果好等優(yōu)點(diǎn)，但靶向性低，副作用大（腎毒性、神經(jīng)毒性、骨髓抑制、心血管毒性）[33]，用聚乙二醇、聚天冬氨酸作載體能降低順鉑（CDDP）的毒性及抗癌活性，但靶向性提高不明顯。心臟毒性多表現(xiàn)為心動(dòng)過緩、心功能障礙。其產(chǎn)生機(jī)制主要與細(xì)胞毒作用、氧化應(yīng)激與炎癥有關(guān)[34]。

1.4 抗細(xì)胞微管劑

紫杉醇通過促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白的穩(wěn)定，阻礙細(xì)胞有絲分裂等方式抑制腫瘤生長。廣泛用于食管癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌等腫瘤的治療。體內(nèi)研究表明，大劑量紫杉烷類藥物可引起傳導(dǎo)異常，包括心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，心搏停止。此外，在高劑量下毒性機(jī)制還涉及到抑制微管形成，激活NCS-1導(dǎo)致的Ca2+超載等[35]。

1.5 抗代謝類

FDA（美國食品和藥物管理局）于1962 年批準(zhǔn)5-FU 用于治療實(shí)體瘤，包括乳房，頭部，頸部，胃腸系統(tǒng)，卵巢腫瘤和結(jié)腸直腸癌。5-FU（5-氟尿嘧啶）和5-fluoro-2’-deoxyurodine’（5-FdUrd）與葉酸聯(lián)用作為乳腺癌，胃癌和腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[36-37]。新的前藥設(shè)計(jì)和合成以及與其他藥物聯(lián)用能改善藥物對癌細(xì)胞的選擇性，增強(qiáng)5-FU的吸收和代謝穩(wěn)定性，增加抗癌活性并降低其毒性。如lapatinib 與capecitabine聯(lián)合應(yīng)用被證明能更好延長總體生存率，提高無進(jìn)展期存活率[38]。心臟毒性機(jī)制目前認(rèn)為與抑制血管生成、內(nèi)皮功能障礙、能量耗盡、產(chǎn)生ROS損傷線粒體DNA有關(guān)[39]。心臟毒性發(fā)生率相對較少，與劑量無關(guān)，但心臟毒性嚴(yán)重[40]。據(jù)估計(jì)，接受5-FU治療的患者中2%～10%會(huì)發(fā)生心血管并發(fā)癥，2%的患者可能發(fā)生心源性猝死，已知存在缺血性心臟病或先前發(fā)生過心肌梗死患者的風(fēng)險(xiǎn)更高[41]。

1.6 單克隆抗體

ErbB2（人類表皮生長因子受體2）胞外域具有類似配體激活狀態(tài)的固定構(gòu)象，受體過度表達(dá)或突變可在配體缺乏下誘導(dǎo)二聚化形成，調(diào)控受體下級信號通路，其中包括激活RAS-MAPK 信號通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信號通路[42]。人源化酪氨酸激酶抑制劑單克隆抗體曲妥珠單抗結(jié)合ErbB2 胞外結(jié)構(gòu)域的子域IV，抑制與配體無關(guān)的ErbB2信號傳導(dǎo)，阻斷受體激活，阻止細(xì)胞增殖并激活抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）而殺滅腫瘤細(xì)胞[43-44]。發(fā)揮靶向抗乳腺腫瘤細(xì)胞增殖作用，其對原發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陽性的乳腺癌、胃癌患者均有較好的效果[45]。然而心臟毒性多在治療早期發(fā)生（平均7～8月），表現(xiàn)為無臨床癥狀的LVEF 降低，包括左心室功能障礙，CHF，心肌病及心肌缺血[46]。meta 分析了10 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括11 882名早期或晚期乳腺癌患者，接受曲妥珠單抗治療的患者LVEF減少和CHF發(fā)病率分別為7.5%和1.9%，曲妥珠單抗顯著增加LVEF減少的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究發(fā)現(xiàn)的毒性機(jī)制主要涉及NRG-1，ErbB信號通路改變及氧自由基的增加損傷線粒體DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近的證據(jù)表明，NRG-1/ErbB2/ErbB4 信號通路可能有助于受損心肌細(xì)胞的恢復(fù)[47]。Shah RR[48]等通過測定曲妥珠單抗誘發(fā)心肌毒性的HER2陽性患者的基因組序列，發(fā)現(xiàn)毒性產(chǎn)生與染色體6q12有關(guān)，這為控制曲妥珠單抗誘導(dǎo)心肌毒性提供了新的思考方式。

1.7 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

現(xiàn)共有24 種酪氨酸激酶抑制劑用于抗腫瘤治療。Cabozantinib已被證明會(huì)導(dǎo)致輕度至中度QTc延長，afetinib、dabrafenib、lenvatinib、trametinib、ponatinib被報(bào)道會(huì)導(dǎo)致心臟功能障礙的發(fā)生。Peter Hurley等[49]對354名接受TKI治療的患者作為處理組和354名未接受TKI治療的患者作為對照組（年齡、性別和癌癥診斷相匹配）進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。TKI處理組1年內(nèi)心血管事件的累積發(fā)生率及嚴(yán)重事件發(fā)生率明顯高于對照組。HLD、CHF、CAD或COPD的病史與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在臨床應(yīng)用中，對于已有HLD、CHF、CAD、COPD 的患者應(yīng)用TKIs 藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，認(rèn)真評估藥物誘發(fā)心血管毒性的危險(xiǎn)因素。Yang Y 等[51]報(bào)導(dǎo)了一例經(jīng)vandetanib治療后腫瘤標(biāo)志物明顯降低的轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者一年后死于心力衰竭，進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)心肌內(nèi)膜下區(qū)和心肌乳頭肌中的心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞明顯變性。這些病理變化與TKI 治療大鼠觀察到的相似，提示vandetinib明確具有心肌毒性。

這類藥物誘發(fā)的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常和心力衰竭。誘導(dǎo)QT延長的機(jī)制與抑制hERG通道使心室動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間延長有關(guān)，而心動(dòng)過速和緩慢型心律失常的機(jī)制還不清楚[44]。心肌損傷機(jī)制與抑制血管生成、內(nèi)皮功能障礙、能量耗竭相關(guān)[20]。sunitinib 導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制與抑制VEGFR（血管內(nèi)皮生長因子受體）、PDGFR（血小板衍生生長因子受體），SCFR（干細(xì)胞生長因子受體），周細(xì)胞損傷，內(nèi)皮素系統(tǒng)激活，AMPK信號通路抑制及線粒體膜電位改變等有關(guān)，沙利度胺可通過保護(hù)周細(xì)胞減少心肌損害[50]。Suvi·M等[52]發(fā)現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼（IM）治療后心肌祖細(xì)胞減少，對大鼠心臟進(jìn)行解剖顯示其毒性具有劑量依賴性，在沒有明顯心肌纖維化的情況下即降低血液動(dòng)力學(xué)性能，發(fā)生限制性心肌重塑，這為研究心臟毒性機(jī)制拓寬了新的方向。

2 心臟毒性監(jiān)測

2.1 心電圖監(jiān)測

急性心臟毒性反應(yīng)在心電圖上可表現(xiàn)為心律失常，QTc間期延長、ST-T 段改變、T 波異常等非特異性改變，監(jiān)測早期心臟毒性時(shí)特異性及靈敏性較差[53]。

2.2 生物標(biāo)志物

肌鈣蛋白是心肌特異性結(jié)構(gòu)蛋白，參與鈣介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的相互作用。由于肌鈣蛋白檢測細(xì)微的心肌壞死具有敏感性和特異性，成為監(jiān)測心臟功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。肌鈣蛋白早期檢測結(jié)果對大劑量化療藥物引起的心臟毒性具有較好的危險(xiǎn)因素提示性[54]。最近研究表明，對使用阿霉素或曲妥珠單抗可能誘發(fā)心臟毒性的乳腺癌患者，多次采樣檢測肌鈣蛋白和C反應(yīng)蛋白有助于在LVEF減少之前發(fā)現(xiàn)心肌毒性。

2.3 超聲心動(dòng)圖

具無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、普及性高等特點(diǎn)，測量LVEF 廣泛應(yīng)用于評估和監(jiān)測抗腫瘤藥物的心臟毒性，但不能發(fā)現(xiàn)早期病變，錯(cuò)過預(yù)防心臟損傷的最佳時(shí)期。而超聲心動(dòng)圖檢測左心室舒張功能指標(biāo)較LVEF 在早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性有更好的敏感性。超聲心動(dòng)圖STE（斑點(diǎn)追蹤技術(shù)）可以顯示心肌收縮時(shí)具體部位的變形和計(jì)算變形速度，發(fā)現(xiàn)早期隱匿性變化。汪羚利等[55]研究發(fā)現(xiàn)STE 運(yùn)動(dòng)參數(shù)中徑向應(yīng)變的變化與心肌病變和血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平具有顯著的相關(guān)性，表明徑向應(yīng)變參數(shù)可以準(zhǔn)確評價(jià)心臟毒性嚴(yán)重程度。中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)理事張梅提出同時(shí)測量肌鈣蛋白和應(yīng)變參數(shù)在未來可能成為與腫瘤治療相關(guān)的心臟毒性的預(yù)測指標(biāo)[56]。TVI（組織速度多普勒成像）衍生的參數(shù)被證實(shí)不受血液動(dòng)力學(xué)變量的影響，并且對收縮和舒張功能可提供更精確和可重復(fù)的分析。在DOX介導(dǎo)的心臟功能障礙的動(dòng)物模型中，Neilan 等[57]人證明TVI 衍生參數(shù)的早期變化預(yù)示著心功能不全的晚期發(fā)展和死亡率的增加[58]。

2.4 磁共振

心臟磁共振（CMR）為評估左心室容積和功能的金標(biāo)準(zhǔn)，還可評估心肌應(yīng)變、早期微觀結(jié)構(gòu)和微血管變化及心包疾病，可重復(fù)性高，全面評估以檢測CTRCD（癌癥治療相關(guān)的心臟功能障礙）。與超聲心動(dòng)圖相比還可檢測CTRCD相關(guān)的炎癥、水腫、心肌纖維化、心包疾病，CMR 可作為測量EF時(shí)超聲心動(dòng)圖的一種補(bǔ)充方式[59]。

3 心臟毒性的預(yù)防

3.1 心臟毒性預(yù)防

預(yù)防心臟毒性可從藥物因素著手，包括初始和累積劑量監(jiān)測、給藥時(shí)間控制、給藥途徑最優(yōu)化、藥物聯(lián)合治療，研制靶向性更強(qiáng)的抗腫瘤藥物，合理有效應(yīng)用心臟保護(hù)藥物。進(jìn)行抗腫瘤治療前，應(yīng)考慮年齡、性別、癌癥類型、基線肝腎功能、基線心功能和家族史。Clark RA等[60]人設(shè)計(jì)心血管疾病和心臟毒性評估問卷用于量化治療前乳腺癌患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，在乳腺癌患者問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)參與者心血管疾病的危險(xiǎn)因素包括糖尿病2.8%，高血壓19.8%，高膽固醇血癥11%，飲酒75%，超重61%。在使用心臟毒性藥物治療之前，應(yīng)早期用心電圖和超聲心動(dòng)圖監(jiān)測心臟結(jié)構(gòu)和功能變化。存在任何結(jié)構(gòu)性心臟病、先前冠狀動(dòng)脈疾病或傳導(dǎo)異常都應(yīng)在開始治療之前與心臟科醫(yī)生討論制定詳細(xì)治療計(jì)劃。

3.2 右丙亞胺（Dexrazoxane）

在預(yù)防或減少心臟毒性方面I 類藥物推薦是右丙亞胺，它能有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。Dexrazoxane（DZR）具有顯著的心臟保護(hù)作用，心臟保護(hù)機(jī)制主要涉及與游離鐵離子螯合，并從Fe3+蒽環(huán)類螯合物中奪取鐵離子，抑制蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基這一過程，達(dá)到減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性的目的[61]。DZR可通過抑制TOPII而減少DOX誘發(fā)的心臟毒性，還可通過減少活性氧的形成和降低導(dǎo)致心肌肥大的基因的表達(dá)來預(yù)防心臟損傷[62]。Zhang S 等[63]研究發(fā)現(xiàn)DZR可明顯改善蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡，其保護(hù)機(jī)制可能與上調(diào)鈣蛋白酶-2表達(dá)有關(guān)。

3.3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體作為藥物載體具有靶向治療、延長藥效、降低毒性、提高療效、降低耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。RoccA 等[64]人進(jìn)行一期臨床實(shí)驗(yàn)證明聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星和拉帕替尼（lapatinib）的聯(lián)合用藥在預(yù)處理的HER2陽性晚期乳腺癌患者中具有更高的安全性。聯(lián)合光化學(xué)療法，ZhangY等[65]人制備靶向和PH 敏感抗癌藥物多霉素前藥的納米微粒，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明這種方式抗癌性更強(qiáng)，心血管安全性更高。

4 總結(jié)與展望

抗腫瘤靶向藥物的研究與普通化療藥物相比，引發(fā)的心臟不良反應(yīng)相對較少，提高了癌癥患者的生存率及生存質(zhì)量。小分子酪氨酸激酶抑制劑是多種靶向抗癌藥物的研究方向，酪氨酸激酶調(diào)節(jié)活細(xì)胞信號傳導(dǎo)，其誘發(fā)的心臟毒性應(yīng)引起臨床醫(yī)生及研究人員的重視。在治療開始前，即應(yīng)評估患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，早期糾正可能誘發(fā)心臟毒性的危險(xiǎn)因素。在治療過程中，對所有患者持續(xù)監(jiān)測心臟功能，對已發(fā)生心臟毒性的患者應(yīng)用保護(hù)性藥物，降低心臟不良反應(yīng)對患者生存的影響。早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性采取合適的措施尤為重要，目前超聲心動(dòng)圖和心肌肌鈣蛋白的監(jiān)測具有提示意義，其他新的心肌損傷標(biāo)志物也正在研究之中。分子靶向治療相關(guān)心血管毒性發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、評估和防治都有待我們進(jìn)一步深入研究。通過了解抗腫瘤藥物的心臟毒性機(jī)制，對心肌細(xì)胞功能及活性的早期檢測，我們期望無癥狀期的心臟毒性能在早期被發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)預(yù)防心臟毒性的發(fā)生。