腸嗜鉻細胞與胃腸道疾病的研究進展

朱敏佳，楊澤俊，王菲菲，狄治杉，王躍秀，李利生，徐敬東

朱敏佳，楊澤俊，王菲菲，狄治杉，李利生，徐敬東，北京市首都醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系 北京市 100069

王躍秀，北京市首都醫(yī)科大學(xué)國際學(xué)院 北京市 100069

核心提要： 腸嗜鉻細胞(Enterochromaffin cell，EC)由腸基底干細胞分化而來，其分泌的5-羥色胺可促進促進腸道運動、上皮的分泌. EC可通過腸-腦回路與神經(jīng)細胞建立直接突觸聯(lián)系，感受胃腸道各種化學(xué)因子，并以此調(diào)控胃腸道功能. EC對胃腸道健康具有非常重要的作用.

0 引言

腸嗜鉻細胞[Enterochromaffin cell(EC)，又名嗜銀細胞Kulchitsky]是一種腸上皮內(nèi)分泌細胞，盡管其散布于腸上皮細胞中，占其總量的不到1%，卻在腸道內(nèi)扮演了重要的角色. EC主要分泌5-羥色胺[5-hydroxytryptamine(5-HT)或serotonin，血清素][1]，產(chǎn)生機體95%的5-HT; P物質(zhì)等[2]. EC作為化學(xué)感受器通過腸-腦回路與神經(jīng)細胞建立直接突觸聯(lián)系，感受胃腸道攝入的食物以及相關(guān)化學(xué)因子，調(diào)控胃腸道吸收營養(yǎng)物質(zhì). 除此之外，EC還參與腸道免疫調(diào)節(jié)功能，EC功能紊亂可導(dǎo)致多種腸道疾病.基于此，本文對EC結(jié)構(gòu)、功能以及對腸道功能的調(diào)節(jié)角色重要性予以綜述.

1 EC的分化和形態(tài)學(xué)研究

近150年以前，研究[3]發(fā)現(xiàn)一種能夠與鉻鹽結(jié)合的胃腸內(nèi)分泌細胞，Ciaccio等給這種細胞起名為EC. 消化道EC散在分布于上皮及腺體細胞中，位于腸絨毛間隱窩的小多角形(polygonal)細胞，數(shù)量僅占腸上皮細胞的1%. 然而，EC卻是腸內(nèi)分泌細胞EEC中最常見的內(nèi)分泌細胞.盡管EC具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性，且在形態(tài)組織組成方面與腎上腺髓質(zhì)細胞相似，然而腎上腺髓質(zhì)EC起源于神經(jīng)嵴(neural crest)，而胃腸道EC起源于內(nèi)胚層的胃腸腔干細胞(intestinal stem cells，ISCs)[4]. 嗜鉻細胞的分化比較復(fù)雜，通常分為兩部分，并且受到多種因素的調(diào)節(jié). 上游通路通常由起源于內(nèi)胚層的ISCs[4]在抑制Notch通路的情況下，向內(nèi)分泌細胞祖系的細胞分化，即ISCs分化為腸內(nèi)分泌細胞EEC的通路目前研究比較清楚，主要是通過抑制Notch通路中的轉(zhuǎn)錄抑制因子Ttk69的BTB結(jié)構(gòu)域等途徑進行分化的(圖1).

不同的ISCs由于其Notch信號通路的調(diào)控，Δ號通路的基因表達量不同而分化成不同的前體細胞腸上皮基底干細胞(Enteroblasts，EB)即EBAECs和EBSEE. 如果抑制TtK69基因，則吸收型腸上皮細胞AECs的前體EB細胞會轉(zhuǎn)化分化為SEE.

研究發(fā)現(xiàn)[5]ISC分化的前體細胞EB是個二元誘導(dǎo)分化的系統(tǒng)，與Δ(Dl)基因表達有關(guān). EB通過Notch通路的調(diào)控分化為吸收型腸上皮細胞(absorptive enterocytes，AECs)，而Notch通路受阻，則分化為分泌型腸上皮細胞(secretory enteroendocrine，SEE)如EEC，杯狀細胞(goblet cell)，帕內(nèi)特細胞(Paneth cell)，M細胞(M cell)和簇細胞(tuft cell)等組成上皮隱窩-絨毛單元細胞. 除了Notch信號通路以外，位于N端的BTB結(jié)構(gòu)域，由TtK基因座編碼的轉(zhuǎn)錄抑制因子Ttk69也可調(diào)控EEC的分化. 研究發(fā)現(xiàn)[6]，TtK69基因敲除鼠小腸中EEC細胞含量以及比例遠大于野生型小鼠. 然而，與以往認為Notch通路為EEC分化的最上游總通路的觀點不同的是Ttk69在調(diào)控ISC的二元分化選擇方面與Notch信號通路為平行關(guān)系，即Ttk69基因的缺失并不影響Notch信號的激活，而當(dāng)Notch信號中斷時，Ttk69蛋白的表達水平也基本不受影響，且Ttk69基因缺失鼠即使過度激活Notch通路，也不會降低EEC的分化. 雖然其下游通路，即由EEC譜系定向分化為EC的研究報道較少，目前少量研究仍舊認為這主要取決于胚胎中的bHLH蛋白神經(jīng)源素3(Neurogenin3，Ngn3)的過度表達. Ngn3下游轉(zhuǎn)錄因子如Arx，F(xiàn)oxa1/2，Isl1，Insm1，Neurod1，Pax4和Pax6等可調(diào)控EEC的譜系亞群分化. 而Ngn3-/-敲除后動物缺乏有內(nèi)分泌功能的EEC[7]，其中對十二指腸和結(jié)腸分泌Ghrelin細胞系和5-HT的EC細胞系影響最大. 同樣Nkx2.2-/-后在小鼠胚胎水平上抑制Ngn3+祖細胞向EC分化. 有研究表明[8]，Nkx2.2下游轉(zhuǎn)錄因子Lmx1a與EC的分化和功能具有密切聯(lián)系，這是由于Lmx1a缺陷小鼠體內(nèi)TPH1蛋白的表達下降，十二指腸和結(jié)腸5-HT的分泌減少.

EC具有嗜鉻反應(yīng)的特性[9，10]，除被重鉻酸鉀染成棕黃色鑒別，亦可通過其他多種方法鑒定[11-14]EC在腸道中分布廣泛，在胃到直腸中均可以檢測出來. 然而，EC在胃腸道不同位置甚至同一位置的不同區(qū)域的形態(tài)、受體以及相關(guān)轉(zhuǎn)運體SERT均具有顯著差異，同時不同種屬之間相比較，各種不同特性EC比例也有顯著性差別[11]. 十二指腸EC可以高表達TH-1，GLUT2(十二指腸含量富集后可高達結(jié)腸EC的400倍)、GLUT5和游離脂肪酸受體1、3(Free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR1和FFAR3);結(jié)腸EC則可以高表達GLUT1、FFAR2和FFAR4(結(jié)腸含量富集后可達十二指腸EC的4倍)[12，13]，可見EC的分布與胃腸道相關(guān)代謝功能息息相關(guān)[14]. 5-HT與縮膽囊素(cholecystokinin，CCK)的共區(qū)域化(colocalization)亦使得EC在十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸中的重疊區(qū)域從結(jié)腸(15%)到盲腸(50%)呈現(xiàn)逐步上升的趨勢，而此趨勢在結(jié)腸中斷(結(jié)腸內(nèi)無共區(qū)域化的重疊區(qū)域)[15]; 在肛管內(nèi)EC也可以與分泌PYY和GLP-1的EEC共表達[16].同時，不同種屬之間EC的分布狀態(tài)及其含量也不相同.小鼠十二指腸內(nèi)高達90%的內(nèi)分泌細胞均為EC[17]; 在牛、貓和豚鼠中，EC主要存在于十二指腸和空腸; 而豬體內(nèi)幾乎不存在EC[18].

圖1 胃腸腔干細胞分化途徑示意圖[5].

2 5-HT發(fā)揮功能與介導(dǎo)蛋白

超過95%的5-HT由胃腸道中EC分泌產(chǎn)生，5-HT的合成速率、釋放量、釋放速率、酶分解速率、細胞外擴散速率和再攝取速率可以由不同功能的蛋白質(zhì)控制并實現(xiàn)相關(guān)調(diào)控[19]，其中最重要的介導(dǎo)蛋白為其合成相關(guān)限速酶，具有多樣性的受體，迄今共發(fā)現(xiàn)14種5-HT受體亞型，分為7個亞科，而根據(jù)受體信號激活級聯(lián)反應(yīng)的細胞傳導(dǎo)方式分為兩類： 配體門控離子通道(ligand gated ion channel，LGIC)型和G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor，GPCR)型，其中通過LGIC進行第二信使激活的受體僅有一種(5-HT3 receptor)[20]，多富集在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，可以參與炎癥反應(yīng)[21]. 而其余均屬于具有7個跨膜區(qū)段，3個胞漿環(huán)和3個細胞外環(huán)的GPCR型[22]，主要包括： 5-HT1(5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F)、5-HT2( 5-HT2A、5-HT2B，5-HT2C)、5-HT4、5-HT5(5-HT5A、5-HT5B)、5-HT6、5-HT7. 多富集在其他分泌型EEC如GC以及感覺神經(jīng)元上. 除以上哺乳動物常見5-HTR外，還在馬醉木屬菜粉蝶的幼蟲中發(fā)現(xiàn)新型無脊椎特異性受體Pr5-HT8(在蜜蜂和蚊子等昆蟲的cDNA中同時存在)[23]. 不同的5-HT受體調(diào)節(jié)不同的機體功能，由于其受體的多樣性，提示其作用具有復(fù)雜性. 而5-HT需要通過EC膜以及感覺神經(jīng)元上的SERT介導(dǎo)細胞對5-HT的再攝取，即從EC細胞周圍以及突觸間隙中去除5-HT，使其重新進入突觸小體回收、利用或者滅活，以達到終止5-HT作用，使突觸前神經(jīng)元再次使用的功能[24]. SERT是由SLC6A4基因[25]編碼的蛋白質(zhì)，SERT屬于單胺轉(zhuǎn)運蛋白(MATs)，通常以單體狀態(tài)存在并發(fā)揮轉(zhuǎn)運5-HT的功能，然而最新研究表明[26]，在體外hSERT膜微環(huán)境中運用粗粒分子動力學(xué)研究方法，通過測定基于自組裝模型中二聚體的軌跡重構(gòu)的平均力勢(PMF)發(fā)現(xiàn)SERT的二聚體狀態(tài)對其跨膜運輸?shù)墓δ芫哂刑厥庾饔? 這個研究成果提示，機體為提高5-HT通過EC膜的轉(zhuǎn)運效率，可以運用整合蛋白的低聚作用這一動態(tài)過程機制[27]，通過分子動力學(xué)模擬人類SERT(hSERT)二聚體，發(fā)現(xiàn)在hSERT二聚體界面對稱、涉及跨膜螺旋12(TM12)并存在類似于細菌同系物L(fēng)euT的晶體結(jié)構(gòu)的情況下是最穩(wěn)定的. 這一發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)再攝取相關(guān)的疾病提供了治療的方向.

3 EC功能

胃腸道通過腸神經(jīng)系統(tǒng)自主、協(xié)調(diào)地完成蠕動、分泌反射. 腸嗜鉻細胞釋放5-HT，激活黏膜下傳入神經(jīng)纖維，通過腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)局部的興奮和抑制. 同時，神經(jīng)-體液-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)揮維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，并發(fā)揮EC功能的作用.

3.1 5-HT的分泌多途徑調(diào)控 5-HT的分泌有兩條不同的通路，即Ca2+依賴型和Ca2+非依賴型. Ca2+依賴型的胞外分泌依賴于電壓門控鈣通道的激活. 有研究表明[28]，L-型鈣通道(L-type calcium channel，LTCC)的選擇性拮抗劑Amlodipine和Nifedipine能夠有效抑制5-HT的分泌，說明Ca2+依賴型分泌途徑的存在. 然而，阻斷Ca2+依賴型通路后，EC的5-HT分泌功能也并沒有完全消失，提示還有可能有另外的途徑存在. 研究表明[29]由Scn3a編碼的鈉通道NaV1.3可以通過Ca2+非依賴型通路影響EC的興奮性和5-HT的釋放. 在Tph1-CFP小鼠轉(zhuǎn)基因模型，即TPH陽性且表達CFP的小鼠小腸原代培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，通過膜片鉗技術(shù)檢測到EC有自發(fā)性鋒電位爆發(fā)，且伴隨5-HT的釋放，即細胞去極化能夠促進結(jié)腸EC大量釋放5-HT.人和小鼠結(jié)腸和小腸EC均表達電壓門控鈉通道，給NaV1.3 ICA-121431(NaV1.3通道抑制劑)后5-HT的分泌減少; 但是使用NaV1.3通道激動劑BDS-1后5-HT分泌增加，證明了Ca2+非依賴型通路的存在. 綜上所述，人體內(nèi)同時存在這兩種5-HT的分泌途徑. 在EC發(fā)揮其分泌功能時，由于細胞、組織、器官的特異性可能有所不同，這兩條通路所占的比例不同，因此印證了EC紛繁復(fù)雜功能的特殊性. 在今后精準醫(yī)療的臨床應(yīng)用中，由于EC分泌作用、機制的復(fù)雜性，個體用藥療效可能會千差萬別.

當(dāng)然，也有研究發(fā)現(xiàn)還有其他途徑參與EC的分泌調(diào)節(jié)，即5-HT的分泌也與多種因素的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控有關(guān). 由于5-HT受體亞型多，起作用復(fù)雜，且相互之間甚至出現(xiàn)拮抗(主要為5-HT4受體)的現(xiàn)象，由此引起了廣大科學(xué)家的關(guān)注，同時也是引起了臨床醫(yī)生用藥治療方面的高度重視. 5-HT分泌受多機制所控制[30]，5-HT與5-HTR3結(jié)合促進釋放，而5-HT4R抑制釋放，如藥物5-HT4R激動劑替加色羅[31，32]和莫沙必利[33]抑制胃腸道分泌; 5-HT4R還可以通過膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿促進5-HT釋放. 因此，5-HT的調(diào)節(jié)作用是雙向的，體現(xiàn)了受體亞型之間調(diào)控的復(fù)雜性.

3.2 EC作為腸道中化學(xué)感受器 目前EC在腸道中的不可或缺的“第二感受器”的作用引起了廣泛關(guān)注. 腸內(nèi)分泌細胞存在一套特殊的細胞質(zhì)系統(tǒng)，即“腸道感受器”，能夠使神經(jīng)-上皮組織與神經(jīng)系統(tǒng)建立直接突觸聯(lián)系. EECs可以直接與神經(jīng)支配的神經(jīng)細胞進行信息交換，從而啟動相應(yīng)的功能性反應(yīng)[34]. 為證實這種直接聯(lián)系的存在，在Cck-GFP，Pyy-GFP和Pyy-Cre小鼠的體內(nèi)實驗中，將單向突觸狂犬病病毒注入小鼠的結(jié)腸內(nèi)腔，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種嗜神經(jīng)病毒通過感染腸內(nèi)分泌細胞，從而感染黏膜神經(jīng)，進而傳遞到小鼠的腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，構(gòu)成神經(jīng)-腸上皮回路[35，36]. EC是EEC感覺細胞中的重要組成部分，EC是一種感覺細胞，它能夠偶聯(lián)營養(yǎng)物質(zhì)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群[37]. 最新研究通過利用組織化培養(yǎng)EC，顯示其與神經(jīng)感覺有直接聯(lián)系[38]. 該項研究揭示了位于腸道上皮的EC可以作為直接感知來自體內(nèi)和體外多種刺激的化學(xué)感受器，并且可以與傳入神經(jīng)元建立突觸連接從而進行信息傳遞，從而實現(xiàn)對環(huán)境、代謝和穩(wěn)態(tài)信息的檢測和轉(zhuǎn)導(dǎo). 同時腸道微代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)5-HT生物合成的[39]，并與某些病理生理狀態(tài)有關(guān)[40]. 以上這些結(jié)果表明EC細胞確實可以作為有害化學(xué)刺激或其他影響胃腸道的損傷的前哨細胞. 然而，目前對EC能夠發(fā)揮傳感器的功能有報道，但它們對有些營養(yǎng)物質(zhì)反應(yīng)靈敏性的不同，以及在胃腸道不同部位的變化情況的具體機制仍然不清，且有關(guān)于對于其發(fā)揮功能的相關(guān)機制也有待于科研工作者揭開這一重要“第二感受器”神秘的面紗，為今后與之相關(guān)的疾病提供理論基礎(chǔ).

3.3 EC參與腸道免疫 目前腸道免疫與疾病的相關(guān)性研究已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)熱點. 而5-HT更是引起了關(guān)注. 有研究報道[41]，許多淋巴細胞上有5-HT受體的存在，提示5-HT的分泌及其調(diào)節(jié)與腸道免疫功能息息相關(guān). 5-HT可增強樹突狀細胞介導(dǎo)的T淋巴細胞活化[42，43]使其發(fā)揮增強免疫作用; 同時，5-HT還可以提高巨噬細胞(macrophage，MM)的吞噬作用來提高腸道免疫功能等[44]. 更有趣的是，ENS與ECs之間神經(jīng)-免疫的相互作用可體現(xiàn)在膽堿能抗炎通路中類似神經(jīng)模式影響胃腸道內(nèi)5-HT的水平，說明胃腸道內(nèi)復(fù)雜的神經(jīng)免疫相互作用[45].

在腸道的炎癥中，急性炎癥和慢性炎癥對于5-HT水平與ECs數(shù)量的影響表現(xiàn)出不同的特點，引起了科研工作者的廣泛關(guān)注，在UC患者中，黏膜中EC減少，5-HT含量減少，但是每個EC分泌5-HT的功能并沒有降低，反而有所代償性增加; 在活動性腹腔疾病的患者黏膜活檢中發(fā)現(xiàn)EC細胞數(shù)和5-HT含量均有所升高; 在憩室炎患者中，5-HT含量、EC數(shù)均未檢出明顯變化. 在這些不同的炎癥性疾病中，EC分泌和再攝取對5-HT濃度的信號通路上游端變化各不相同，上述所有情況均與上皮SERT表達水平降低有關(guān). 但是，尚未在炎癥性疾病的兒童患者樣本中檢測到SERT的下降[46]. 然而，與人類疾病相反的是在許多動物腸道炎癥模型中[47-49]，包括豚鼠的TNBS結(jié)腸炎和回腸炎、小鼠的TNBS結(jié)腸炎、DSS結(jié)腸炎、檸檬酸桿菌腸炎和旋毛蟲腸炎，5-HT水平和ECs都有所增加，5-HT的釋放水平也相應(yīng)增加. 同時，其上皮SERT的表達減少. 雖然炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)與EC的5-HT信號通路機理尚不清楚，但是人類疾病與動物模型的5-HT水平及EC數(shù)量上升下降趨勢的不同可能與相應(yīng)疾病的持續(xù)時間有關(guān)，前者慢性疾病居多，后者模型的建立則是人為誘導(dǎo)的急性炎癥為主[46]. 這可能提示我們，在不同的炎癥階段，可啟動不同的機體神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)的自我保護機制.

圖2 腸嗜鉻細胞功能示意圖[45]. A: 腸嗜鉻細胞(Enterochromaffin cell，EC)分泌5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)激活感覺神經(jīng)元，即EC的腸道化學(xué)感受器功能; B: EC分泌5-HT激活其他腸內(nèi)分泌細胞(如杯狀細胞); C: EC分泌5-HT調(diào)節(jié)樹突狀細胞介導(dǎo)的T細胞，參與免疫調(diào)節(jié); D:5-HT在EC的合成、分泌和再攝取過程.

4 EC與腸道疾病

由于ECs在消化道具有重要的功能，EC功能失調(diào)，例如5-HT信號系統(tǒng)異?？蓪?dǎo)致胃腸道動力及分泌功能異常、內(nèi)臟高敏感性，這些因素與功能性便秘、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)、功能性腹瀉及功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)等胃腸道功能性疾病(functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs)的發(fā)生密切相關(guān). 相關(guān)臨床研究[50]也發(fā)現(xiàn)功能性胃腸病患者的心理和精神狀態(tài)異常遠高于一般患者. 內(nèi)臟高敏感和中樞感覺異常是IBS等FBD可能的潛在發(fā)病機制，通過對SERT基因多態(tài)性的研究，有可能揭示這些現(xiàn)象之間的內(nèi)在聯(lián)系并進一步闡明某些FBD的發(fā)病機制. 目前臨床普遍認為腸道功能紊亂與EC數(shù)量及其分布的改變互為因果，然而對于孰為起始因素，孰為后續(xù)改變看法不一.

4.1 EC與腸易激綜合征 腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種與慢性腸道不適和腹痛相關(guān)的疾病，與胃腸道蠕動和分泌相關(guān)，嚴重的IBS通常表現(xiàn)為慢性便秘或慢性腹瀉. 研究表明[51]，IBS患者常表現(xiàn)有5-HT濃度的異常和EC數(shù)量的異常. 腹瀉型IBS(diarrheapredominant IBS，IBS-D)患者體內(nèi)5-HT水平升高，反之在便秘型IBS(constipation-predominant IBS，IBS-C)患者體內(nèi)5-HT水平降低. IBS患者的SERT表達水平和活性均表現(xiàn)為降低，TPH在基因?qū)用娴母淖兛梢杂绊慖BS患者體內(nèi)5-HT水平，進而調(diào)控其體內(nèi)的排便習(xí)慣、炎癥反應(yīng)程度等.

雖然上述改變已成為經(jīng)典治療IBS的靶點的理論依據(jù)，然而令人驚奇的是，最新研究表明[52]，TPH1基因表達的遺傳變異如TPH1近端啟動子變異體-347C/A;rs7130929可通過改變胃腸道中5-HT生物利用度而影響IBS患者的排便習(xí)慣傾向. 通過測定凝膠電泳遷移率判斷-347C/A等位基因判斷上游通路DNA核因子的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)早期生長響應(yīng)因子1(EGR-1)可與高親和力的位點如單核苷酸多態(tài)性(SNP)-347C/A的小A等位基因結(jié)合.結(jié)果提示，TPH1啟動子SNP-347 C/A與EGR-1的特殊親和力與IBS患者排便習(xí)慣傾向以及結(jié)腸TPH1表達水平調(diào)控腸道5-HT信號通路相關(guān). 在化學(xué)誘導(dǎo)的實驗性結(jié)腸炎模型中，缺乏TPH1的腸道炎癥的嚴重程度均有所降低. 在小鼠腸道炎癥模型中使用TPH抑制劑Telotristat etiprate(LX1032/LX1606)阻斷由于5-HT合成引起腸道炎癥IBS. 更有研究發(fā)現(xiàn)LX1606顯著降低腸道5-HT水平，延緩DSS誘導(dǎo)的急性和慢性結(jié)腸炎的發(fā)病及其嚴重程度[53]. 而經(jīng)典治療IBS的藥物療效可能出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作等副作用. 目前最新研究有望成為治療IBS的新模式，新靶點的開發(fā)應(yīng)用為臨床新療法的建立和提出打開了曙光.

4.2 EC與乳糜瀉 乳糜瀉(celiac disease，CD)是一種長期的自身免疫性疾病，可誘發(fā)小腸的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致小腸內(nèi)絨毛縮短進而影響營養(yǎng)素的吸收，故而CD患者常伴有貧血. CD是一種臨床常見疾病，給患者帶來了長期慢性的痛苦，尚無有效的治療方法. 目前有研究表明[54]，盡管CD會造成絨毛萎縮，而ECs數(shù)量卻達到正常值的兩倍及以上，血漿5-HT水平的變化與消化不良癥狀顯著相關(guān)，且可能與類癌綜合征和順鉑誘導(dǎo)的嘔吐水平相當(dāng).頑固性CD患者的十二指腸樣本中TPH1基因表達量顯著增加，這為新藥開發(fā)及治療提供了新的思路，值得科研及醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注.

當(dāng)然，除了替加色羅和莫沙必利等可以治療IBS-C的藥物外，新一代高選擇性5HT4受體激動劑普魯卡必利和雷莫司瓊被證實對于IBS治療更具有特異性; 最新研究[55，56]發(fā)現(xiàn)5-HT受體藥物也可以用于靶點治療肺動脈高壓(PAH)等呼吸系統(tǒng)疾病; 亦對消化系統(tǒng)腫瘤的靶向免疫療法有所展望.

5 結(jié)論

ECs不是一種簡單的內(nèi)分泌細胞，其分泌的5-HT是腸道中重要的單胺類物質(zhì). 5-HT的合成、分泌以及再攝取過程(圖2)與胃腸道的功能息息相關(guān). 當(dāng)5-HT與其他EEC以及感覺神經(jīng)元上的5-HT受體結(jié)合并激活其下游調(diào)控功能，同時EC的免疫調(diào)節(jié)功能可以與相關(guān)炎癥反應(yīng)疾病的組織形態(tài)學(xué)改變相互印證. 如果其數(shù)量、結(jié)構(gòu)以及分泌功能呈現(xiàn)病理性改變，則胃腸道的整體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡會被打破. 由此可見，EC是實現(xiàn)腸-腦軸相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的重要“調(diào)控者”，是形成相關(guān)反應(yīng)回路的感受器以及效應(yīng)器. 然而，EC分泌的5-HT具體的下游調(diào)控通路，以及SERT再攝取對于后遺效應(yīng)功能的改變等更多細節(jié)問題還有待進一步發(fā)現(xiàn)、研究和探討.