肝假性淋巴瘤的診斷及治療

于寬勇，江春平

于寬勇，江春平，南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院(南京鼓樓醫(yī)院)肝膽外科 江蘇省南京市 210008

核心提要： 肝假性淋巴瘤是臨床上罕見(jiàn)的疾病，目前被認(rèn)為是一種良性病變. 該病的診斷極其困難，易與肝臟其他腫瘤相混淆. 本文從發(fā)病原因、臨床特征、診斷及治療等方面對(duì)該病進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí).

0 引言

假性淋巴瘤又稱反應(yīng)性淋巴組織增生或結(jié)節(jié)性淋巴組織樣增生，首先在肺中發(fā)現(xiàn)，由Saltzstein于1963年報(bào)道[1]，而肝臟的假性淋巴瘤是由Snover[2]于1981年首次報(bào)道.假性淋巴瘤可發(fā)生于胃腸道，胰腺，眼眶，皮膚等，肝臟的假性淋巴瘤極少發(fā)生，其性質(zhì)屬于良性，但其有惡變可能性[3]. 生長(zhǎng)速度緩慢，臨床多無(wú)癥狀，腫瘤指標(biāo)常為陰性，多因體檢或其他疾病就診時(shí)發(fā)現(xiàn). 而隨著免疫組化技術(shù)及病理診斷水平的提高，近年來(lái)有關(guān)肝臟的假性淋巴瘤的報(bào)道明顯增多，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)未見(jiàn)大宗病例報(bào)道，因此對(duì)其病因病理，臨床表現(xiàn)，輔助檢查，診斷治療及預(yù)后方面尚缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)，本文就近年有關(guān)報(bào)道歸納總結(jié)如下.

1 發(fā)病原因

肝假性淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，但可能與下列疾病相關(guān). (1)免疫系統(tǒng)疾?。?12.8%的患者伴有免疫系統(tǒng)疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、抗磷脂綜合征、干燥綜合征等，這反映了其發(fā)生可能與自身免疫功能失調(diào)有關(guān). (2)合并慢性肝臟疾?。?35.1%的病人合并慢性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等. (3)伴有惡性腫瘤： 27.7%的患者伴發(fā)惡性腫瘤，如結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌等，有人認(rèn)為，可能是機(jī)體對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)過(guò)程促進(jìn)了肝假性淋巴瘤的發(fā)生[4-6]. 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了一例在干擾素治療乙型肝炎后發(fā)生肝假性淋巴瘤的病例[7]. 這些都體現(xiàn)了肝假性淋巴瘤的炎性本質(zhì)[8]. 另有文獻(xiàn)報(bào)道[9，10]，IgG4相關(guān)性硬化性疾病可以表現(xiàn)為皮膚病灶，并且被認(rèn)為是皮膚假性淋巴瘤的潛在發(fā)病機(jī)制. 而肝假性淋巴瘤與IgG4相關(guān)疾病是否有關(guān)，文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道. Calvo等[11]報(bào)道了兩例原發(fā)性膽汁性肝硬化的病人發(fā)生肝假性淋巴瘤，且腫瘤中含有大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，然而他們認(rèn)為這未必是IgG4相關(guān)疾病的一種臨床表現(xiàn)，由于兩者的發(fā)病機(jī)制目前都尚不清楚，因此需大量的病例資料確定兩者的發(fā)病機(jī)制及是否存在關(guān)聯(lián).

2 臨床特征

肝假性淋巴瘤可發(fā)生于肝臟任何部位，根據(jù)已有報(bào)道[9]，肝右葉較多發(fā)生，主要發(fā)生在女性，男女比例約1：8，大多發(fā)生在50-70歲年齡之間，平均年齡56.4歲，多為單發(fā)，多發(fā)者僅占13.2%，一般小于20 mm，平均直徑為19 mm(4-105 mm). 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查常無(wú)特異性，肝假性淋巴瘤絕大多數(shù)見(jiàn)于女性，尤其是中老年. 這可能是由于女性絕經(jīng)后雌激素水平的降低，更易導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生.

3 影像學(xué)檢查

彩超、CT、MRI是常用的影像學(xué)檢查方法，與肝癌相比，肝假性淋巴瘤的影像學(xué)檢查缺乏特異性，易與肝臟惡性腫瘤混淆. B超常常表現(xiàn)為低回聲病灶，有或無(wú)明確的邊緣，密度均勻[12]. CT：平掃常為均勻的低密度病灶，增強(qiáng)后動(dòng)脈期表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期呈現(xiàn)為強(qiáng)化減退，低于正常肝實(shí)質(zhì)[13]. MRI： 肝假性淋巴瘤病灶在T1WI上均表現(xiàn)為低信號(hào)影，在T2WI上呈高或稍高信號(hào)影(圖1)，大部分病變?cè)鰪?qiáng)掃描后有輕度強(qiáng)化，以周邊強(qiáng)化更明顯，且延遲后周邊持續(xù)強(qiáng)化，病變信號(hào)均勻，無(wú)出血及壞死、囊變(圖2)，這種強(qiáng)化特點(diǎn)可能與其炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和淋巴組織增生有關(guān)，提示肝假性淋巴瘤血供并不豐富[14]. 然而有時(shí)仍與原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)及肝臟轉(zhuǎn)移瘤難以鑒別，它們之間僅僅存在細(xì)微差別，HCC增強(qiáng)程度比肝假性淋巴瘤更明顯，且門靜脈期及延遲期廓清更明顯，呈低信號(hào)，有時(shí)可見(jiàn)包膜，另外，HCC常伴隨肝炎病毒感染及甲胎蛋白升高[15]. 有文獻(xiàn)報(bào)道[16]： HCC的表觀擴(kuò)散系數(shù)明顯高于肝臟假性淋巴瘤，并且認(rèn)為其可能在區(qū)分肝假性淋巴瘤與HCC中發(fā)揮重要的作用，肝臟轉(zhuǎn)移瘤及肝假性淋巴瘤都可存在強(qiáng)化，然而肝假性淋巴瘤的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振通常表現(xiàn)為均勻的，而肝臟轉(zhuǎn)移瘤由于常常存在中心壞死表現(xiàn)為不均勻[17，18]. 且肝臟轉(zhuǎn)移瘤存在原發(fā)腫瘤及其它部位轉(zhuǎn)移病灶[19]. FDG-PET在肝臟假性淋巴瘤的診斷存在一定價(jià)值，Suzumura等[20]對(duì)9例以往病例報(bào)道中應(yīng)用FDG-PET檢查方法的肝假性淋巴瘤患者進(jìn)行分析，其中7例(78%)在腫瘤中顯示出FDG攝取，中位數(shù)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值為4.3(范圍： 3.4-7.2). HCC為2.64，膽管癌為5.20，轉(zhuǎn)移性肝癌為4.38[21]. 然而PET是否可區(qū)分肝假性淋巴瘤和其它惡性肝臟腫瘤需要積累更多的案例信息來(lái)進(jìn)一步確定. 近些年，隨著肝臟超聲造影的應(yīng)用，可能對(duì)診斷有一定幫助，有文獻(xiàn)報(bào)道[22]，肝假性淋巴瘤應(yīng)用肝臟超聲造影在Kupffer期呈現(xiàn)出缺損.

圖1 肝假性淋巴瘤病灶在T1WI上均表現(xiàn)為低信號(hào)影, 在T2WI上呈高或稍高信號(hào)影. 箭頭所指為肝假性淋巴瘤在MRI的T2WI像呈高信號(hào)影.

圖2 肝假性淋巴瘤的MRI表現(xiàn). A: 動(dòng)脈期 B: 靜脈期 C: 延遲期.

組織病理、免疫組化及基因?qū)W檢查： 假性淋巴瘤在組織學(xué)上主要由多克隆的淋巴細(xì)胞組成，另有數(shù)量不等的成熟的漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞. 淋巴細(xì)胞形狀和大小可存在一定異質(zhì)性，細(xì)胞分布呈彌漫性，團(tuán)片狀或多灶性，常伴有淋巴濾泡形成，中央為活性生發(fā)中心. 組織中可見(jiàn)殘留的肝細(xì)胞索與小膽管，由于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，常出現(xiàn)淋巴上皮病樣改變. 病灶周邊無(wú)包膜，淋巴細(xì)胞和周圍肝竇或門管區(qū)呈交錯(cuò)分布[23]. 免疫組化染色顯示： T細(xì)胞與B細(xì)胞群體數(shù)量比例相似，表明淋巴細(xì)胞為多克隆性. 生發(fā)中心主要為B細(xì)胞，T細(xì)胞圍繞在外周. 表明為增生性淋巴濾泡. 然而，生發(fā)中心內(nèi)的淋巴細(xì)胞Bcl-2呈陰性，表明腫瘤的反應(yīng)性和非腫瘤性病變性質(zhì)IGH和TCR-γ基因重排分析顯示無(wú)單克隆重排表型，呈多克隆性[23，24].

診斷及鑒別診斷，肝假性淋巴瘤的診斷非常具有挑戰(zhàn)性. 僅僅憑借影像學(xué)檢查去診斷或鑒別極其困難，術(shù)前針刺活檢組織學(xué)結(jié)合免疫組化、原位雜交和基因重排等可幫助確診，但因取材的局限性，且存在導(dǎo)致惡性腫瘤種植播散的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎診斷及應(yīng)用. 并且確診時(shí)需與下列疾病相鑒別： (1)MALT淋巴瘤： 呈低度惡性，可以轉(zhuǎn)化為B細(xì)胞性淋巴瘤，主要特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞有一定異型性、特征性淋巴上皮病變，常出現(xiàn)腫瘤周肝門管區(qū)及肝竇浸潤(rùn)，B細(xì)胞標(biāo)記陽(yáng)性，并且IgL原位雜交、IgH及TCR-γ基因重排多為單克隆性生長(zhǎng)[25-27]. (2)炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤： 是一種間葉性腫瘤，由分化的肌纖維母細(xì)胞性梭形細(xì)胞組成，可伴有大量炎細(xì)胞和淋巴細(xì)胞. 好發(fā)于兒童和青少年，可有右上腹疼痛，發(fā)熱等癥狀，常為局限性或多灶性的實(shí)質(zhì)性腫塊或息肉樣腫物. 鏡檢主要為梭形細(xì)胞，伴有數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞. 免疫組化常表達(dá)vimentin、平滑肌激動(dòng)蛋白及肌特異性激動(dòng)蛋白陽(yáng)性[28，29]. 而假性淋巴瘤無(wú)明顯肌纖維母細(xì)胞，通過(guò)免疫組化也可區(qū)分. (3)肝濾泡樹(shù)突細(xì)胞肉瘤： 部分類似于假性淋巴瘤，具有侵襲性，可復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移. 表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞邊界不清楚，腫瘤細(xì)胞為梭形或卵圓形，常彌漫排列或形成束狀、席紋狀結(jié)構(gòu). 瘤細(xì)胞有不同程度的異型，且可見(jiàn)R-S樣細(xì)胞，CD21、CD35及CD23陽(yáng)性. 電鏡下： 腫瘤細(xì)胞常呈卵圓形、梭形，并且含有曲折細(xì)長(zhǎng)的細(xì)胞突起，與鄰近腫瘤細(xì)胞相互交錯(cuò)鑲嵌在一起，胞間由橋粒連接，核膜不規(guī)則，胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞器較少，主要為溶酶體[30].

治療及預(yù)后： 肝假性淋巴瘤的自然病程尚不完全清楚. 針對(duì)肝假性淋巴瘤的穿刺活檢取材局限，可能因未能準(zhǔn)確穿刺獲得腫瘤灶而導(dǎo)致假陰性. 因此，大多數(shù)肝假性淋巴瘤均系手術(shù)切除后病理確診，這也成為其目前治療的主要手段. 由于其良性特征，這也使得腹腔鏡手術(shù)成為良好的選擇[31]. 也有行經(jīng)皮無(wú)水乙醇注入術(shù)治療肝假性淋巴瘤的報(bào)道，且術(shù)后1年腫瘤完全消失，術(shù)后隨訪3年未見(jiàn)復(fù)發(fā)[12]. 肝假性淋巴瘤目前被認(rèn)為是一種良性腫瘤，預(yù)后較好，明顯優(yōu)于淋巴瘤及惡性腫瘤. 有研究報(bào)道，假性淋巴瘤具有自限性，無(wú)需治療即可出現(xiàn)自發(fā)性縮小[32]. 這進(jìn)一步證實(shí)了其良性特征. 文獻(xiàn)中其他部位的假性淋巴瘤如肺臟、胃、皮膚，均有轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤的報(bào)道[33]. 且有1例肝假性淋巴瘤患者經(jīng)保守治療，隨訪2年后轉(zhuǎn)變成低度惡性的B細(xì)胞來(lái)源的混合型小和大細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，最后手術(shù)切除的報(bào)道[34]. 表明盡管假性淋巴瘤為良性病變，但它有轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒粤馨土龅目赡?，需定期隨訪.

4 結(jié)論

肝假性淋巴瘤是臨床上罕見(jiàn)的疾病，目前被認(rèn)為是一種良性病變，此病好發(fā)于中老年女性. 可伴有免疫系統(tǒng)疾病、慢性肝臟疾病、惡性腫瘤等疾病，增強(qiáng)CT及MRI掃描常表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化，易與肝臟惡性腫瘤混淆，確診依靠病理、免疫組化及基因?qū)W檢查. 細(xì)針穿刺活檢術(shù)雖可獲取病理，但由于取材局限性及有造成惡性腫瘤種植轉(zhuǎn)移的可能，應(yīng)用是需慎重考慮. 作為診斷及治療的方式，目前以手術(shù)完整切除為主，該病預(yù)后較好，因其有惡變可能，應(yīng)定期隨訪.