心力衰竭藥物治療進(jìn)展

楊杰孚

美國(guó)著名心血管病學(xué)專家Braunwald教授曾認(rèn)為，過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)心血管疾病的預(yù)防、診斷和管理進(jìn)步明顯，只有心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）領(lǐng)域是個(gè)例外。的確，無(wú)論發(fā)達(dá)國(guó)家還是我國(guó)，心衰的患病率和死亡率仍居高不下。雖然射血分?jǐn)?shù)降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的藥物治療取得令人矚目的成績(jī)，但生存率仍較差，且射血分?jǐn)?shù)保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和急性心衰的藥物治療突破有限。近幾年來(lái)心衰藥物治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出不少新進(jìn)展，在這個(gè)心血管疾病最后的戰(zhàn)場(chǎng)上，它們的表現(xiàn)令人期待。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin-receptor neprilysin inhibitor，ARNI）

慢性心衰的治療自上世紀(jì)八九十年代以來(lái)有了重大轉(zhuǎn)變，從改善血流動(dòng)力學(xué)到改善心臟的生物學(xué)特性。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的長(zhǎng)期激活被認(rèn)為是導(dǎo)致心衰發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)，遵循這一思路，心衰治療從傳統(tǒng)的“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”轉(zhuǎn)為抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，涌現(xiàn)出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，而ARNI成為這一領(lǐng)域又一崛起的“明星”。腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶，降解幾種內(nèi)源性血管活性肽，包括利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素。ARNI有ARB和腦啡肽酶抑制劑雙重作用，能抑制腦啡肽酶，升高這些物質(zhì)的水平，對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活導(dǎo)致的血管收縮、水鈉潴留和心臟重構(gòu)，代表藥物是沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉。

1.1 用于HFrEF PARADIGM-HF研究顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉使HFrEF的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低20%，包括心源性猝死降低20%[1]。另有薈萃分析發(fā)現(xiàn)與ACEI/ARB相比，ARNI改善HFrEF的左心室體積、紐約心功能分級(jí)和6min步行距離[2]。2016年的歐洲心衰指南[3]和2017年的美國(guó)心衰指南更新[4]都明確推薦ARNI用于HFrEF。中國(guó)共有16家中心、353例HFrEF患者參與PARADIGM-HF研究，中國(guó)亞組分析顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦有減少心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)的趨勢(shì)（HR=0.95，95%CI：0.63～1.44）。在減少首次全因住院和首次心血管原因住院方面，中國(guó)亞組結(jié)果與整體人群結(jié)果趨勢(shì)一致[5]。因此《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》也明確推薦ARNI，對(duì)于紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率（Ⅰ，B）[6]。

1.2 用于急性心衰 2019年公布的兩項(xiàng)針對(duì)住院急性失代償心衰患者的重要研究均支持急性HFrEF患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后盡早起始ARNI治療，耐受性和安全性良好。TRANSITION研究結(jié)果顯示隨機(jī)化后第10周時(shí)，出院前起始治療組和出院后起始治療組沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉使用劑量達(dá)到200mg 2次/d的患者比例相當(dāng)，86%的患者持續(xù)使用藥物2周以上；約半數(shù)HFrEF患者達(dá)到了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉目標(biāo)劑量（200mg 2次/d）；兩組的不良事件發(fā)生率和因此停藥的患者比例相似[7]。研究表明急性HFrEF患者住院早期起始或出院后不久開始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦都是可行的，總體上耐受性良好。PIONEER-HF研究將患者隨機(jī)分配到沙庫(kù)巴曲纈沙坦組（目標(biāo)劑量200mg 2次/d）或依那普利組（目標(biāo)劑量10mg 2次/d），結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組N末端利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP） 降幅大于依那普利組（-46.7%比 -25.3%，P＜0.001）；早在第 1周沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組的NT-proBNP就開始明顯降低；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組嚴(yán)重臨床事件復(fù)合終點(diǎn)（死亡、心衰再入院、植入左心室輔助裝置或列入心臟移植名單）較依那普利組減少46%[8]。

1.3 用于HFpEF PARAMOUNT研究顯示與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可顯著降低左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%患者治療12周時(shí)的NT-proBNP水平[9]；改善治療36周時(shí)的整體圓周應(yīng)變，一個(gè)反映左心室心肌形變能力的指標(biāo)[10]。以心血管死亡和心衰入院為終點(diǎn)的PARAGON-HF研究[11]即將公布結(jié)果，我國(guó)也參與其中[12]，相信沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能否用于HFpEF將有答案。

還有為數(shù)眾多的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涵蓋心衰、高血壓病和心肌梗死等人群[13]，將幫助我們進(jìn)一步明確ARNI的作用機(jī)制、適用范圍和劑量選擇，也必將進(jìn)一步促進(jìn)針對(duì)利鈉肽家族和中性內(nèi)肽酶的研究和相關(guān)藥物開發(fā)。

2 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）

糖尿病是心衰發(fā)生和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，但長(zhǎng)期以來(lái)受到的關(guān)注不及糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。SGLT2參與腎小管（近端小管）對(duì)鈉和葡萄糖的重吸收，其抑制劑能增加葡萄糖和鈉經(jīng)尿液排泄，進(jìn)而降低血糖，最初作為口服降糖藥開發(fā)，此后其在心血管方面的獨(dú)特作用逐步被發(fā)現(xiàn)。SGLT2i對(duì)心血管的保護(hù)獨(dú)立于降糖，除了通過(guò)滲透性利尿降低血壓，減輕心臟的前后負(fù)荷，還可能改善左心室壁張力和心肌能量代謝，但確切機(jī)制仍不明確。EMPA-HEART Cardiolink-6研究通過(guò)心臟核磁發(fā)現(xiàn)恩格列凈可降低既往心肌梗死或血運(yùn)重建的糖尿病患者的左心室質(zhì)量分?jǐn)?shù)，可能促進(jìn)心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)[14]。

2.1 隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT） （1）EMPA-REG OUTCOME研究顯示恩格列凈能降低有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE，包括心血管死亡、非致命心肌梗死和非致命卒中）風(fēng)險(xiǎn)14%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低35%，全因死亡降低32%[15]。（2）CANVAS研究顯示卡格列凈降低MACE 14%，降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)22%[16]，降低合并心衰的2型糖尿病患者的心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn) 39%[17]。（3）DECLARE-TIMI 58 研究顯示達(dá)格列凈降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)17%，但不減少心血管死亡和MACE風(fēng)險(xiǎn)[18]。亞組分析顯示達(dá)格列凈降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)45%，減少心衰住院36%[19]。針對(duì)這些研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)僅在有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的人群中SGLT2i降低MACE風(fēng)險(xiǎn)11%；無(wú)論是否伴有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或心衰SGLT2i均降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)23%；SGLT2i降低腎臟疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)45%，且基線腎功能差的患者獲益更明顯[20]。

2.2 真實(shí)世界研究 來(lái)自美國(guó)四大醫(yī)療報(bào)銷數(shù)據(jù)庫(kù)的OBSERVE-4D研究發(fā)現(xiàn)與其他非SGLT2i降糖藥相比卡格列凈降低總體人群心衰住院風(fēng)險(xiǎn)61%、降低確診心血管疾病人群心衰住院風(fēng)險(xiǎn)56%，與其他SGLT2i的結(jié)果基本一致[21]。CVD-REAL研究人群來(lái)自亞太、中東和北美不同地區(qū)，27%入組患者合并心血管疾病，結(jié)果顯示與其他口服降糖藥相比，SGLT2i可降低死亡或心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)40%，無(wú)論是否伴有心血管疾病[22]。

上述結(jié)果提示SGLT2i可同時(shí)用于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防。研究也在探索將SGLT2i的角色從“降糖藥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶难芩幬铩?，?dòng)物模型研究顯示SGLT2i對(duì)非糖尿病性心肌病有心臟保護(hù)作用[23]，恩格列凈能改善非糖尿病心衰動(dòng)物的心肌重構(gòu)，增強(qiáng)其收縮功能[24]。評(píng)估達(dá)格列凈用于慢性HFrEF患者的DAPA-HF研究也正在進(jìn)行中[25]。SGLT2i在臨床中的應(yīng)用日漸廣泛，其不良反應(yīng)不容忽視，主要包括女性輕中度泌尿生殖系統(tǒng)感染、酮癥和遠(yuǎn)端肢體截肢等，用藥初期腎小球?yàn)V過(guò)率可輕度下降，限制了其在腎功能不全患者中的使用，長(zhǎng)期用藥的心血管安全性也有待深入評(píng)價(jià)。

3 其他藥物

3.1 氯苯唑酸（Tafamidis） 心肌淀粉樣變既往被認(rèn)為是心衰的一種“少見”病因，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在老年心衰人群中并不少見，很可能是HFpEF的重要病因之一。甲狀腺素運(yùn)載蛋白型淀粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）是其中很重要的類型，由甲狀腺素運(yùn)載蛋白四聚體異常沉積所致，老年、HFpEF（非高血壓患者）、肥厚型/限制型心肌病心衰患者需注意篩查。氯苯唑酸通過(guò)與甲狀腺素運(yùn)載蛋白結(jié)合，抑制四聚體形成和沉積。RCT研究發(fā)現(xiàn)氯苯唑酸降低全因死亡30%，減少心血管住院32%[26]。2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)氯苯唑酸用于ATTR心肌病。

3.2 Omecamtiv mecarbil傳統(tǒng)正性肌力藥物通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度提高心肌收縮力，但也同時(shí)增加心肌耗氧量，還有誘發(fā)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，不降低甚至增加死亡率。Omecamtiv mecarbil是肌球蛋白激動(dòng)劑，與心肌肌球蛋白ATP酶催化區(qū)結(jié)合，促進(jìn)其快速轉(zhuǎn)換至可強(qiáng)力結(jié)合肌動(dòng)蛋白的狀態(tài)和肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白橫橋的形成，延長(zhǎng)心肌收縮時(shí)間和每搏輸出量，但不會(huì)使細(xì)胞內(nèi)瞬時(shí)性Ca2+增高和心肌耗氧量增加。2期臨床試驗(yàn)COSMIC-HF研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，Omecamtiv mecarbil可增加心臟的收縮時(shí)間和每搏輸出量，降低心率、NT-proBNP和左心室容積，且安全性和耐受性良好[27]。3期臨床試驗(yàn)GALACTIC-HF尚在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)入組8 000例慢性HFrEF患者[28]。

3.3 基因治療 細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平失衡是心臟收縮和舒張功能異常的一個(gè)重要機(jī)制，參與Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白是心衰治療靶點(diǎn)之一，其中的肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2a，SERAC2a）參與胞漿與肌漿網(wǎng)之間Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)維持Ca2+濃度穩(wěn)定至關(guān)重要。部分研究顯示SERAC2a基因治療能降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[29-30]，2期臨床試驗(yàn)雖未能證實(shí)其降低心衰住院或急診治療風(fēng)險(xiǎn)[31]，但隨著轉(zhuǎn)入技術(shù)進(jìn)步前景仍可觀。還有針對(duì)其他一些蛋白的基因治療手段，均處于研究階段[32]，基因治療面臨的主要問(wèn)題一是人體免疫排斥，二是治療效果隨時(shí)間推移逐漸下降，療效的持久性難以保證，此外現(xiàn)有的基因轉(zhuǎn)入技術(shù)均是有創(chuàng)操作。

3.4 其他 （1）長(zhǎng)非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA），顧名思義，不轉(zhuǎn)錄為蛋白質(zhì)，卻廣泛參與基因表達(dá)調(diào)控，很多研究試圖通過(guò)干預(yù)這類RNA改善心肌細(xì)胞功能、延緩纖維化和心肌重構(gòu)。（2）炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是除神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之外導(dǎo)致心肌重構(gòu)和細(xì)胞凋亡的另一重要機(jī)制，與包括心衰在內(nèi)的多種心血管疾病密切相關(guān)，調(diào)控炎癥“瀑布”中關(guān)鍵因子的作用是心血管藥物治療的一個(gè)方向，包括白細(xì)胞介素1、6、11以及Cardiotrophin-1等。CANTOS研究證實(shí)白細(xì)胞介素1b的單抗canakinumab可降低陳舊性心肌梗死患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[33]。（3）一氧化氮產(chǎn)生減少和利用障礙與心衰相關(guān)，作用于一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷-蛋白激酶G信號(hào)通路的藥物一直被寄予厚望，遺憾的是，松弛素的RELAX-AHF-2研究[34]、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑維利西呱的SOCRATES-REDUCED研究[35]和無(wú)機(jī)亞硝酸鹽吸入的INDIE-HFpEF研究[36]均未獲得預(yù)期的陽(yáng)性結(jié)果。

綜上，心衰的藥物治療手段日新月異，但仍然任重道遠(yuǎn)。在新的歷史時(shí)期，面對(duì)新的疾病譜和越來(lái)越老化的人群，需要深入疾病的病理生理機(jī)制，開發(fā)“靶向藥物”，特別是HFpEF患者高度異質(zhì)，更需要根據(jù)表型施治；同時(shí)需要探索個(gè)性化的“精準(zhǔn)治療”方案。當(dāng)然，這些都要建立在以指南為導(dǎo)向的疾病管理基礎(chǔ)上，積極推廣心衰指南，促進(jìn)各地區(qū)、各級(jí)醫(yī)院心衰治療的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和長(zhǎng)期化，才能使這些藥物的益處真正惠及每一位心衰患者。