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    CAR-NK在腫瘤免疫治療方面的研究進展

    2019-02-17 03:55:18李欣陽
    生物化工 2019年3期
    關(guān)鍵詞:靶細(xì)胞亞群結(jié)構(gòu)域

    李欣陽

    (陜西師范大學(xué),陜西西安 710100)

    嵌 合 抗 原 受 體(Chimeric antigen receptor,CAR)T細(xì)胞已經(jīng)在血液腫瘤的臨床治療上獲得了廣泛認(rèn)可,2017年7月,Tisagenlecleucel被美國FDA認(rèn)證可用于兒童和成人(3~25歲)的R/R B-ALL患者的治療,但CAR-T引發(fā)D的同種異體T細(xì)胞引起的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD),使得CAR-T在制備上只能用患者自體T細(xì)胞。自然殺傷細(xì)胞(Nature killer cell,NK)能以自發(fā)的方式殺死靶細(xì)胞,無主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex,MHC)限制性,因此 CARNK在腫瘤免疫治療領(lǐng)域受到了更廣泛的關(guān)注。

    1 NK細(xì)胞

    NK細(xì)胞由造血干細(xì)胞分化發(fā)育而來,在限制腫瘤轉(zhuǎn)移方面尤為重要。常用的人NK細(xì)胞表型標(biāo)志是 CD56+、CD16+、CD19-、CD3-,既不表達(dá) T細(xì)胞的表型,又不表達(dá)B細(xì)胞的表型。根據(jù)NK細(xì)胞表達(dá)CD56分子表面密度,可將其分為CD56bright和CD56dim兩個亞群,CD56dimNK細(xì)胞亞群以殺傷功能為主,可介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 作 用(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity,ADCC)。CD56brightNK細(xì)胞亞群以分泌細(xì)胞因子為主,且CD56dimNK細(xì)胞亞群比CD56brightNK細(xì)胞亞群更具天然細(xì)胞毒性。

    NK細(xì)胞表面具有兩類受體。第一類受體可以激活NK細(xì)胞的殺傷作用,稱為激活性受體,包括NKG2D、NCR等;第二類受體可以抑制NK細(xì)胞的殺傷作用,被稱為抑制性受體,包括殺傷細(xì)胞免疫球蛋白 樣 受 體(Killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR)和NKG2家族(NKG2A、B、C和E/CD94)。主流觀點認(rèn)為,NK細(xì)胞是通過活化和抑制受體信號之間的平衡來區(qū)分正常的健康細(xì)胞和敏感靶細(xì)胞,最終決定NK效應(yīng)功能。

    活化的NK細(xì)胞主要通過4種途徑發(fā)揮細(xì)胞毒作用。第一種途徑是穿孔素/顆粒酶途徑,通過細(xì)胞膜滲透性的增加引起靶細(xì)胞裂解。第二種途徑是Fas/FasL途徑。Fas向細(xì)胞傳遞“死亡信號”,與FasL結(jié)合,使靶細(xì)胞凋亡。第三種途徑是細(xì)胞因子途徑,激活目標(biāo)細(xì)胞核酸內(nèi)切酶,降解基因組DNA。第四種途徑是表達(dá)IgGFc受體,通過ADCC效應(yīng)殺傷靶細(xì)胞。因此,NK細(xì)胞是臨床腫瘤免疫治療中極具潛力的淋巴細(xì)胞。

    2 CAR-NK細(xì)胞

    CAR-NK具有CAR-T的基本框架,包括細(xì)胞外抗原識別部分、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域是抗原識別位點,跨膜結(jié)構(gòu)域是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)組分的連接,細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域衍生于 T 細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)/CD3。CAR-NK通常使用CD3ζ作為第一信號基序,加入共刺激分子基序,如CD28/CD137或CD28-CD137,以形成細(xì)胞內(nèi)信號區(qū)域。

    2.1 抗原識別區(qū)

    抗原識別區(qū)通常由衍生自單克隆抗體(Monoclonal antibody,mAb)的重鏈和輕鏈的可變區(qū)片段(Single chain variable fragment,scFv)組成,通過柔性接頭融合在一起,無需抗原遞呈細(xì)胞的參與,即可將免疫細(xì)胞定向到腫瘤相關(guān)抗原(Tumor- associated antigen,TAA)。迄今為止研究的大多數(shù)scFv是鼠源的,會在人體內(nèi)引起細(xì)胞介導(dǎo)的排斥或者致敏反應(yīng),或者引起人抗小鼠抗體(Human anti-mouse antibody,HAMA)或抗獨特型免疫應(yīng)答,所以,許多研究人員正在探索人類化scFv以規(guī)避HAMA的發(fā)生,如抗人類表皮生長因子受體 2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的FRP5抗體等[1]。

    為了提高CAR-NK特異性識別腫瘤的能力,可將NK細(xì)胞表面活化型受體的配體放在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的設(shè)計中,如NKG2D。NKG2D是在大多數(shù)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)的關(guān)鍵活化受體,與死亡相關(guān) 蛋白 10(death-associated protein 10,DAP10)或DAP12轉(zhuǎn)移蛋白結(jié)合,提供不同的激活信號,這兩種信號均可激活NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

    2.2 細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)區(qū)

    跨膜區(qū)一般被認(rèn)為對CAR-NK細(xì)胞的整體結(jié)構(gòu)和功能都沒有太大的影響。目前CAR-NK已經(jīng)運用了多種跨膜區(qū),如CD3ζ/CD8的跨膜序列等。CARNK活化信號的強弱是由胞內(nèi)信號區(qū)的結(jié)構(gòu)決定的,其所含的ITAM會在胞外受體與其配體相互作用被酪氨酸激酶磷酸化,從而招募Syk或者ZAP70,進而對下游蛋白磷酸化傳遞信號,CD3ζ是CAR結(jié)構(gòu)的經(jīng)典細(xì)胞內(nèi)信號區(qū)段,CAR結(jié)構(gòu)中含有單一ITAM的DAP12和含有3個ITAM的CD3ζ具有相同的活化下游信號的能力。

    3 CAR-NK細(xì)胞用于抗腫瘤治療

    近年來,CAR-T在多種血液腫瘤臨床治療取得了成果,但也存在如細(xì)胞因子風(fēng)暴、GVHD等負(fù)面效應(yīng)。NK細(xì)胞同種異體反應(yīng)具有提高異基因造血干細(xì)胞移植治療的潛力,因此NK細(xì)胞被用于腫瘤免疫治療。CAR-NK的目標(biāo)是建立新的激活途徑以增強細(xì)胞的抗腫瘤作用并改善腫瘤細(xì)胞靶向,它能夠?qū)Χ喾N惡性腫瘤表現(xiàn)出較強的細(xì)胞毒性[2]。

    大量臨床前研究已經(jīng)測試了CAR-NK細(xì)胞對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的各種靶抗原的療效,如CD19、CD20、CD138等。Shimasaki N等[3]在白血病小鼠模型中測試人NK細(xì)胞中含有CD3ζ和4-1BB信號傳導(dǎo)分子受體的表達(dá),結(jié)果表明表達(dá)抗CD19-BB-ζ的NK細(xì)胞在體外對CD19陽性靶細(xì)胞具有高度細(xì)胞毒性,并分泌高水平的干擾素(IFN)-γ,在B細(xì)胞白血病的異種移植模型中發(fā)揮了相當(dāng)大的細(xì)胞毒性。Chu Y等[4]在研究中發(fā)現(xiàn),多次注射抗CD20 CAR修飾的exPBNK也延長了B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-cellnon-Hodgkinlymphoma,B-NHL)腫瘤 -異種移植物的存活,抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。

    除治療血液腫瘤外,CAR-NK在實體瘤方面也 有 不 錯 效 果 ,包 括 HER-2 / Erb-2 等 靶 抗 原。Sch?nfeld K 等[5]將已建立的人 NK-92 細(xì)胞重定向至腫瘤相關(guān)的 ErbB2(即 humanepidermalgrowth factor receptor-2,HER2)抗原,構(gòu)建攜帶CD28和CD3ζ信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的ErbB2特異性抗體FRP5(CAR5.28.z),產(chǎn)生表達(dá)人源化CAR的穩(wěn)定克隆細(xì)胞系,結(jié)果顯示NK-92 / 5.28.z細(xì)胞在體外能有效裂解表達(dá)ErbB2的腫瘤細(xì)胞,顯示出連續(xù)的靶細(xì)胞殺傷作用。Liu等[6]人通過熒光激活細(xì)胞分選(FACS)在細(xì)胞表面上表達(dá)高水平融合蛋白的轉(zhuǎn)導(dǎo)的NK-92-抗erbB2 scFv-CD28-ζ細(xì)胞后,發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞特異性地增強了表達(dá)erbB2的人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453和SKBr3的細(xì)胞死亡。CAR-NK在實體瘤方面的發(fā)展以使其成為腫瘤免疫的新起之秀。

    4 CAR-NK細(xì)胞的優(yōu)勢與發(fā)展

    最近加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校[7]設(shè)計了9種靶向間皮素的CAR構(gòu)建體進行體外殺傷實驗,并在小鼠模型中比較CAR-NK和CAR-T細(xì)胞的作用。結(jié)果顯示,CAR-NK細(xì)胞具有更小的毒性,比CAR-T細(xì)胞更安全。其次,同種異體NK細(xì)胞不會引發(fā)GVHD,并降低長期存在產(chǎn)生的毒副作用;此外,CAR-NK細(xì)胞保留了通過自身天然受體識別和靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在能力。因此,與CAR-T細(xì)胞相比,即使理論上腫瘤細(xì)胞下調(diào)CAR靶抗原,它們也不太可能逃避NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視,同種異體NK細(xì)胞為免疫療法提供了應(yīng)用潛力。

    如何改造NK細(xì)胞才能表現(xiàn)出最佳效果,仍是未來CAR-NK研究領(lǐng)域的主要問題。CAR-NK作為一種新型的治療腫瘤的免疫方法,和其他抗腫瘤技術(shù)進行聯(lián)合運用為一些腫瘤患者帶來了希望,即使它存在不足但潛力巨大,希望之后的研究能夠使CAR-NK不斷的完善發(fā)展。

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