重癥登革熱臨床特征、預警指征及危險因素的研究進展

洪文昕，張復春

登革熱是由登革病毒（dengue virus,DENV）感染引起，通過伊蚊傳播的急性傳染性疾病。DENV屬于黃病毒科黃病毒屬，包含4個血清型（DENV-1～4），在全球范圍內流行，其中以熱帶和亞熱帶為主。據統(tǒng)計，每年近3900萬人感染，960萬人發(fā)病[1]，50萬人入院治療，病死率可達0.20%～0.88%[2-4]。2009年WHO發(fā)布了新的登革熱診療指南，將登革熱分為典型登革熱和重癥登革熱（severe dengue,SD），取消登革熱出血熱和登革休克綜合征兩個臨床分型，臨床實踐證明前者分類確實優(yōu)于后者[5-6]。

SD發(fā)病機制非常復雜，推測與患者年齡、性別和基礎疾病等宿主因素有關。此外，異型DENV二次感染也可能是導致SD的重要原因[7]。主要病理生理變化是血管通透性增加導致大量血漿滲漏，引起休克及重要器官損傷[8]。SD臨床表現復雜，發(fā)病機制不明確，診斷標準模糊，早期識別是降低病死率的關鍵?，F將SD臨床特征、預警指征及危險因素綜述如下，以期為SD的預防、早期診斷及臨床治療提供參考依據。

1 重癥登革熱臨床特征

1.1 流行病學 SD約占登革熱病例的1%～5%[9-10]。在常年流行地區(qū)，如南美洲及東南亞等地，SD主要發(fā)生于兒童及嬰幼兒；在新流行區(qū)，如中國臺灣及中國大陸等地，SD主要發(fā)生于成人，以輸入性病例為主。

1.2 臨床表現 SD的臨床特征為嚴重出血、嚴重血漿滲漏所致休克或呼吸困難、嚴重器官損傷[11-12]。與普通登革熱相比，SD的發(fā)熱、頭痛、肌痛等癥狀發(fā)生率大致相同，不同的是普通登革熱皮疹及脾腫大較多見，而SD消化道癥狀及出血傾向較明顯[12-14]。此外，研究發(fā)現血漿滲漏及休克在兒童SD患者中較常見，而嚴重出血及器官損傷則在成人SD患者中常見[15]。

1.2.1 嚴重出血 嚴重出血是SD與普通登革熱主要區(qū)別之一，主要誘因包括肝、腎功能不全，退熱藥物使用，胃管/尿管插入，靜脈穿刺及肌肉注射等。嚴重出血多發(fā)生在SD的極期，可表現為皮下血腫，消化道、呼吸道、泌尿道、陰道及顱內出血。其中，以皮下血腫多見，常因肌肉注射或深部動靜脈穿刺誘發(fā)，多發(fā)生于軀干及四肢，嚴重者可誘發(fā)失血性休克；消化道出血病例常伴有消化性潰瘍病史，上、下消化道均可出血；顱內出血多為自發(fā)性，患者預后較差[16]。

1.2.2 嚴重血漿滲漏 血漿滲漏主要發(fā)生于SD極期，初期患者并無不適，但B超或CT檢查可見膽囊壁增厚，少量腹腔或胸腔積液，嚴重時可見腹腔、胸腔、盆腔、心包等多個漿膜腔積液及球結膜水腫。實驗室檢查可見低蛋白血癥，兒童患者多出現紅細胞壓積增高等。若治療不及時，可發(fā)生休克或肺水腫[17]。

1.2.3 休克 SD合并的休克多為低血容量性休克，因血漿滲漏嚴重，造成有效血容量不足而誘發(fā)。并發(fā)癥常出現在極期（病程的4～5 d）。前驅期常有預警指征，休克前期血壓尚正常，心率增快，代償期患者舒張壓升高，脈壓差減少，并出現皮膚濕冷、脈搏細速等表現。若未得到及時治療，將進展為失代償性休克，出現血壓測不出，代謝性酸中毒，多器官功能障礙，彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）等癥狀體征[17]。頑固性休克多為嚴重出血所致，兒童易出現登革休克綜合征，但成人登革休克綜合征的病死率明顯高于兒童（5.5% vs.1.4%）[18]。

1.2.4 嚴重器官損傷 嚴重器官損傷包括嚴重肝損傷、急性呼吸衰竭、急性心臟損傷、急性腎功能不全和腦病等。①嚴重肝損傷。SD患者可并發(fā)嚴重肝損傷，甚至急性肝衰竭，該并發(fā)癥罕見（0.31%～0.77%），多在病程第2周發(fā)生，病死率高。臨床表現為持續(xù)發(fā)熱、黃疸、肝腫大、出血傾向、血清轉氨酶明顯增高、血氨增高、進行性血小板下降、PT＞15 s、APTT時間延長等。SD合并肝衰竭還可并發(fā)DIC、感染、腎損傷、腦水腫及心肺功能不全等?；颊叱霈F肝腫大、黃疸及轉氨酶明顯升高提示可能會并發(fā)急性肝衰竭[19-20]。早期診斷及干預是減少該并發(fā)癥的關鍵。②急性呼吸衰竭。急性呼吸衰竭在SD患者中較為罕見，主要表現為咳嗽、氣促、低氧血癥，可進展為急性呼吸窘迫綜合征，部分患者還可出現咯血等肺出血表現。影像學檢查多見有胸腔積液，部分有間質性肺炎，少數有滲出灶。登革熱合并膿毒癥或上消化道出血是急性呼吸窘迫綜合征的主要誘因，急性呼吸衰竭是SD患者死亡的高危因素之一[21]。③急性心臟損傷。心臟損傷在SD患者中并不罕見，發(fā)生率達13%。臨床類型多樣，如心律失常、低血壓、竇性心動過速、心肌炎、心功能不全或休克等。臨床表現為乏力、胸痛、心悸等癥狀，體征可出現心動過緩、低血壓、肺水腫或心源性休克。心電圖檢查可出現各型心律失常，如傳導阻滯、異位心律、心動過緩或心動過速等，還可出現 T波改變或電壓改變等，心臟彩超可見左心室射血分數下降、心室擴大、心包積液等表現，心肌酶檢查可見肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、B型尿鈉肽等指標異常。DENV所致急性心肌炎為自限性，多數能自愈，急性心功能衰竭多由于治療過程中補液過量所致，也可因嚴重心肌炎而誘發(fā)[14，22]。④急性腎功能不全。急性腎功能不全在SD患者中較常見，發(fā)生率約為10%～20%，主要誘因有高熱，嚴重消化道癥狀導致攝入不足或嚴重血漿滲漏導致有效血容量不足，休克低血壓所致組織缺氧、溶血等[14，23]。臨床表現為蛋白尿、尿沉渣異常，血尿、血肌酐及尿素氮升高，少尿還可并發(fā)肺水腫[24]。該并發(fā)癥多為自限性，大部分患者可痊愈。少數可進展為急性腎功能衰竭，發(fā)生率約為2%～5%，多見于登革休克綜合征患者，一旦發(fā)生病死率高，高齡、男性、慢性腎病、消化道出血、低蛋白血癥等是它的高危因素[25]。⑤腦病。腦病在SD患者中較少見，臨床類型包括腦炎、腦膜炎、腦膜腦炎、腦出血及代謝性腦病等，發(fā)生率約為5.4%～21.0%，誘因包括休克、合并肝衰竭、多器官功能衰竭、代謝性酸中毒等[14，26]，臨床表現為頭痛、眩暈、嘔吐、神志異常、抽搐、感覺異常、失語、意識障礙、肢體輕癱、腦膜刺激征陽性等，腦脊液檢查多正常，該并發(fā)癥病死率較高[27]。

2 重癥登革熱的預警指征及高危人群

2.1 重癥登革熱預警指征 早期識別SD是降低病死率的關鍵。2009年WHO發(fā)布的指南中將腹部疼痛、腹部壓痛、持續(xù)性嘔吐、黏膜出血、肝臟增大及紅細胞壓積升高伴有血小板快速下降作為SD的預警指征，但多項臨床研究表明，上述指征敏感性及特異性均欠佳[10，28]。鑒于此，研究者嘗試將其他敏感性和特異性更好的臨床指標作為SD的預警指征。Ben-Shachar等[29]發(fā)現病毒載量水平及 T 細胞免疫反應程度與病情輕重相關。廖寶林等[30]對484例感染DENV-1型的成人登革熱患者進行回顧性分析研究，發(fā)現SD患者中出現持續(xù)性嘔吐、束臂試驗陽性、ALT或AST升高5倍以上等的比例明顯高于普通登革熱患者，可作為SD的預警指征，定期監(jiān)測登革熱患者ALT及AST水平變化對預警SD具有重要的臨床指導意義。

此外，近年來研究發(fā)現機體免疫與DENV相互作用是SD主要原因之一，細胞因子在其中起重要作用，有許多學者將細胞因子檢測作為新的SD預警指征并用于臨床研究，取得一些進展[31]。Liao等[32]研究發(fā)現血清中可溶性血管細胞粘附因子-1（soluble vascular cell adhesion molecules,sVCAM-1）在SD早期明顯升高，可作為SD的預警指征。也有其他學者發(fā)現 sVCAM-1及血管生成素-2均與SD密切相關[33]。Soo等[34]對既往53個SD相關生物學標志進行Meta分析，發(fā)現RANTES、IL-7、IL-8、IL-10、IL-18、TGF-β和 VEGFR2等因子的變化與SD發(fā)生明顯相關，可以作為SD的預警指征。目前上述生物學檢測方法尚未能大規(guī)模應用于臨床，但應用前景廣大。

除此之外，Huy等[35]對既往198個有關登革休克綜合征的研究進行Meta分析，發(fā)現神經系統(tǒng)癥狀、肝損害、血漿滲漏征、消化道出血及血小板進行性下降等臨床表現均與登革休克綜合征發(fā)生高度相關；Leo等[36]研究發(fā)現，PT延長及纖維蛋白原下降與兒童的登革休克綜合征的發(fā)生相關；以上兩項研究也能對SD的早期預警起到一定借鑒意義。

2.2 重癥登革熱高危人群 SD的高危人群包括二次感染患者，伴有糖尿病、高血壓、冠心病、肝硬化、消化性潰瘍、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全等基礎疾病者，同時還有老人、嬰幼兒、肥胖或嚴重營養(yǎng)不良者以及孕婦等[11，30]。

3 重癥登革熱危險因素

Toledo等[37]對近年來238個有關SD危險因素的研究進行Meta分析，發(fā)現高齡、心血管疾病、中風、糖尿病、慢性呼吸道疾病及腎病是發(fā)生SD的高危因素。洪文昕等[14]回顧性分析了2047例登革熱住院患者的臨床及實驗室資料，其中有121例為SD，65歲以上老年人占52.1%，有基礎病者占86.0%，合并高血壓的占36.4%，心血管疾病占18.2%，糖尿病占16.5%，而腦梗塞、脂肪肝等相對較少。Htun等[38]的另一個Meta分析發(fā)現糖尿病患者的SD發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。大量臨床研究均提示，高齡、合并高血壓、心血管疾病、糖尿病等基礎疾病均是發(fā)生SD的高危因素。

4 重癥登革熱的處理

目前，登革熱尚無特效抗病毒治療藥物，因此及時發(fā)現重癥病例，合理綜合治療是該病救治成功的關鍵。在登革熱發(fā)熱期應密切監(jiān)測患者各項生命體征，一旦發(fā)現預警指征，應立即收入病房加強監(jiān)護，并給予支持治療。若病情進展出現重癥表現，應及早給予補液、對癥支持治療，必要時轉入重癥監(jiān)護病房救治[11，14，17]。

5 結 語

SD發(fā)病率較低，但病死率較高。合并高血壓、冠心病及糖尿病等基礎疾病均是SD高危因素，嚴重出血、血漿滲漏及器官功能損傷為其主要臨床特征。目前尚無特異性及敏感性均較好的SD預警指征。盡管如此，研究發(fā)現 sVCAM-1等細胞因子可以作為SD預警的候選指征，但仍然須要大量臨床試驗驗證。目前，降低SD病死率的可行性方法仍然是早期識別、早期干預、綜合救治。