磁共振定量分析在直腸癌新輔助放化療療效評估中的研究進(jìn)展

萬麗娟，張紅梅

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤第3位，其中直腸癌約占1/3[1]。近年來，直腸癌治療已從單純的手術(shù)治療發(fā)展為手術(shù)、放療及化療等治療手段相結(jié)合的多學(xué)科治療模式，而新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)后行手術(shù)治療則成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。NCRT后，不同患者的治療反應(yīng)不盡相同，54%～75%的患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小與降期，15%～27%的患者甚至表現(xiàn)為完全緩解，但還有少部分患者幾乎無任何治療反應(yīng)[2-3]。NCRT療效往往決定患者的下一步治療方案，反應(yīng)好或完全緩解者可以考慮損傷更小的手術(shù)或非手術(shù)方案，反應(yīng)差或無反應(yīng)者則需采取更為積極的手術(shù)治療，因此，準(zhǔn)確評估NCRT療效對實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療尤為重要。

MRI不僅是目前直腸癌療前評估首選的影像學(xué)技術(shù)，隨著功能MRI等的發(fā)展與應(yīng)用，MRI也逐漸成為NCRT療效評估的主要工具之一?；贛RI的直腸癌療效評估主要包括定性與定量評估，NCRT誘導(dǎo)的纖維組織變性等常增加臨床實(shí)踐中定性評估的難度，降低其準(zhǔn)確性，而定量評估相比定性評估更為客觀，不僅有利于大樣本、多中心研究的開展，還有助于循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的獲得，以實(shí)現(xiàn)影像研究的臨床轉(zhuǎn)化[4-5]。目前，腫瘤體積、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)等多種MRI定量參數(shù)評估直腸癌NCRT療效的研究不斷涌現(xiàn)，本文分別總結(jié)了常規(guī)及功能學(xué)MRI定量參數(shù)在直腸癌療效評估中的應(yīng)用。此外，本文還將介紹從MRI中高通量提取并分析定量影像學(xué)特征的影像組學(xué)在此方面的研究進(jìn)展。

1 常規(guī)MRI定量參數(shù)對NCRT療效的評估

1.1 腫瘤信號

腫瘤信號評估主要包括信號強(qiáng)度與均質(zhì)性兩方面，直腸癌病灶在T2WI上常表現(xiàn)為低于直腸系膜脂肪但高于腸壁的不均勻中等信號。NCRT后，腫瘤纖維化變性可引起病灶信號減低，因此，腫瘤信號強(qiáng)度變化可一定程度反映新輔助治療療效。但由于治療誘導(dǎo)的纖維化變性與殘存腫瘤相互摻雜，單憑肉眼有時很難識別纖維化背景下殘存的少量腫瘤組織，造成誤判。Stollfuss等[6]通過定量測量腫瘤與纖維組織的T2弛豫時間，發(fā)現(xiàn)前者的T2弛豫時間較后者長，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。研究證實(shí)，定量測量NCRT前后的病灶T2WI信號強(qiáng)度變化有助于提高療效評估的準(zhǔn)確性，信號強(qiáng)度變化的95%位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及平均值在評估完全緩解時準(zhǔn)確率分別為92%、90%和82%[7]。另一方面，原發(fā)腫瘤內(nèi)異質(zhì)的腫瘤細(xì)胞群、腫瘤間質(zhì)及不規(guī)則的腫瘤血管等引起的腫瘤組織異質(zhì)性在NCRT后減低，T2WI序列上可表現(xiàn)為病灶信號值的標(biāo)準(zhǔn)差與四分位間距減低，而這種減低在完全緩解的患者中更加明顯，這表明T2WI信號定量值具有評估完全緩解的潛力[7]。目前，針對定量測量腫瘤信號評估直腸癌NCRT療效的研究尚少，其應(yīng)用價值存在爭議，仍需進(jìn)一步研究。

1.2 腫瘤體積

基于單徑測量的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)和基于雙徑測量的WHO標(biāo)準(zhǔn)是國際腫瘤療效評估的兩大主流，但它們在空腔臟器腫瘤療效評估的應(yīng)用卻遭遇瓶頸，陷入多數(shù)靶病灶無法測量的困境。相比于單雙徑測量，直腸癌腫瘤體積測量受運(yùn)動、腸道彎曲度及不規(guī)則的腫瘤形態(tài)的影響較小，可重復(fù)性高，能提高NCRT療效評估的準(zhǔn)確性[8]。研究表明，NCRT后6～8周，常規(guī)T2WI序列上腫瘤體積縮小率≥70%可提示好的治療反應(yīng)[9]。同時，Tarallo等[10]證明運(yùn)用腫瘤體積縮小率及療后腫瘤體積還可對療后完全緩解進(jìn)行評估，以體積縮小率65.3%為截點(diǎn)，敏感性和特異性分別為86%和77%，以療后體積2.43 cm3為截點(diǎn)，敏感性和特異性分別為71%和96%。盡管腫瘤體積測量在直腸癌療效評估中的作用在多數(shù)研究中得到證實(shí)，但同時也存在一些局限，包括纖維化與殘存腫瘤混雜造成腫瘤識別及體積勾畫不準(zhǔn)確，不同研究體積測量最終有效截點(diǎn)不一致等。為解決靶區(qū)勾畫問題，有學(xué)者提出可采用在常規(guī)T2WI上進(jìn)行信號選擇后的體積測量方法以排除部分纖維化成分干擾。結(jié)果表明，經(jīng)信號選擇的體積測量較未進(jìn)行信號選擇的體積測量對NCRT療效評估的效能高[11]。除常規(guī)T2WI體積測量外，于擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusionweighted imaging，DWI)及動態(tài)增強(qiáng)成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)等功能MRI上的體積測量均被證明可用于直腸癌NCRT后的療效評估。

2 功能學(xué)MRI定量參數(shù)對NCRT療效的評估

2.1 DWI-MRI

DWI是一種對體內(nèi)水分子無規(guī)則運(yùn)動敏感的MRI功能成像。隨著有效的NCRT地進(jìn)行，越來越多的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死，細(xì)胞間隙增寬，病灶內(nèi)水分子無規(guī)則運(yùn)動速度增加，DWI信號減低，這一原理使DWI在直腸癌療效評估中占有一席之地。而ADC值作為DWI的定量指標(biāo)，其對直腸癌療效評估的價值也受到頗多關(guān)注[12]。多數(shù)研究表明，治療后ADC值及治療前后ADC變化可作為評估直腸癌NCRT療效好壞的指標(biāo)[13]。還一些研究表明較低的治療前ADC值預(yù)示著好的治療反應(yīng)，敏感性和特異性分別為62%～100%和86%～91%[12]，而對于治療前ADC值較高者治療反應(yīng)差，這可能與治療前腫瘤內(nèi)存在壞死或黏液成分有關(guān)[13-14]。另外，在探究ADC值與完全緩解關(guān)系的過程中發(fā)現(xiàn)，治療前后ADC值與治療前后ADC變化對評估完全緩解均有較高的準(zhǔn)確性，分別為90%、87%和91%[15-17]。然而，由于不同研究中樣本量的大小、b值的選擇、ADC值數(shù)學(xué)算法模型及感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的選擇等存在差異，ADC值對直腸癌療效評估的價值高低不一[10]，因此，推動ADC值在直腸癌NCRT后療效評估的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索研究。Blazic等[18]通過對比全體積ROI測量與單層面ROI測量的ADC值，證明全體積ROI測量的ADC值對評估直腸癌完全緩解更有優(yōu)勢。隨著MRI技術(shù)的不斷革新，以DWI為基礎(chǔ)發(fā)展的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像及擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在直腸癌療效評估中逐漸嶄露頭角。一項(xiàng)包含34例局部進(jìn)展期直腸癌患者的研究表明，聯(lián)合治療前ADC值、治療后IVIM參數(shù)(Dp)及DKI參數(shù)(D)對NCRT后完全緩解進(jìn)行評估，準(zhǔn)確性可達(dá)85.3%[19]。無論是改進(jìn)傳統(tǒng)的ADC值測量方式，還是聯(lián)合新的定量測量參數(shù)，均一定程度提高了ADC值在直腸癌NCRT療效評估中的準(zhǔn)確性，為實(shí)現(xiàn)其臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

2.2 DCE-MRI

DCE-MRI作為一種無創(chuàng)的評價組織微循環(huán)狀態(tài)的功能成像方法，可對組織的血流灌注及微血管滲透狀態(tài)進(jìn)行定性與定量分析。在一項(xiàng)包含19項(xiàng)直腸癌DCEMRI研究的系統(tǒng)綜述中，11項(xiàng)是關(guān)于DCE-MRI對NCRT療效評估價值的研究，而其中大部分又是定量分析研究[20]。容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)是對比劑自血管內(nèi)擴(kuò)散至血管外的速率常數(shù)，大小主要由組織內(nèi)血流量及毛細(xì)血管通透性決定，其被認(rèn)為是評估直腸癌NCRT療效最具應(yīng)用前景的DCE-MRI定量參數(shù)。研究表明，較高的治療前Ktrans值、較低的治療后Ktrans值及相對高的治療前后Ktrans變化率通常提示患者對NCRT敏感。在一些研究中，Ktrans還表現(xiàn)出與完全緩解好的相關(guān)性，這可能是由于NCRT前，較高的Ktrans提示腫瘤組織內(nèi)血管密度大，滲透性高，不僅有利于化療藥物進(jìn)入，還有利于氧氣的輸送，提高放療敏感性；而NCRT后，較低的Ktrans則提示病灶內(nèi)血管數(shù)量減少，腫瘤組織為纖維組織所替代[20]。變化速率常數(shù)(contrast medium exchange rate，K21)是另一個被證明可評估直腸癌NCRT療效的DCE-MRI定量參數(shù)，其可測量組織間隙與血漿之間的速率常數(shù)。Oberholzer等[21]于一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，較高的療前K21與好的治療反應(yīng)有關(guān)，且非黏液性直腸癌的治療前K21值較黏液性腺癌高，但與Ktrans相比，K21不能反映組織內(nèi)的血流灌注情況。其他的定量參數(shù)還包括組織間隙-血漿速率常數(shù)(interstitium-to-plasmarate constant，Kep)、血漿容積分?jǐn)?shù)(fractional plasma volume，Vp)及細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(fractional extracellular space volume，Ve)等，但在直腸癌療效評估中，關(guān)于它們的報道相對較少。當(dāng)然，受限于掃描技術(shù)的規(guī)范性、無統(tǒng)一的有效截點(diǎn)，將Ktrans等DCE-MRI定量參數(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)直腸癌治療還具有一定的爭議。另外，掃描時間過長、計算前的運(yùn)動矯正及如何選擇恰當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)模型等也是DCE-MRI直腸癌療效評估亟待解決的問題。

2.3 其他

除DWI、DCE-MRI外，磁共振波譜成像(MR spectroscopy，MRS)及血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygenation level-dependent MRI，BOLD-MRI)等功能MRI也相繼在直腸癌中展開研究。MRS是能夠測定活體組織某一特定區(qū)域化學(xué)成分的唯一無創(chuàng)性檢測手段，目前以氫質(zhì)子波譜(1H-MRS)應(yīng)用最為廣泛。組織內(nèi)膽堿及其代謝產(chǎn)物的含量變化反映細(xì)胞代謝水平的變化，由于惡性腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，快速的細(xì)胞分裂導(dǎo)致組織內(nèi)膽堿代謝物明顯增高，1H-MRS進(jìn)行波譜分析時，可出現(xiàn)異常升高的膽堿復(fù)合峰，若對復(fù)合峰的高度或峰下面積計算可實(shí)現(xiàn)定量分析。一項(xiàng)應(yīng)用1H-MRS進(jìn)行直腸癌診斷的研究表明，在3.2 pm處出現(xiàn)復(fù)合膽堿峰可作為診斷直腸癌的依據(jù)，而NCRT后，原有的復(fù)合膽堿峰消失，提示1H-MRS可能具有評估直腸癌NCRT療效的潛能[22]。BOLD-MRI可通過定量測量表觀-自旋弛豫率(apparent spin-spin relaxation rate，R2*)的變化，跟蹤組織氧代謝及血流動力學(xué)變化。Atkin等[23]對15例直腸癌患者進(jìn)行BOLD-MRI，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織R2*值與患者血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)相關(guān)。在精準(zhǔn)醫(yī)療的時代背景下，BOLD-MRI等能檢測腫瘤組織氧代謝的無創(chuàng)成像將可能為早期監(jiān)測及評估直腸癌NCRT療效提供新思路。但由于腸道蠕動、腸道內(nèi)存在氣體等原因，目前MRS及BOLD-MRI等還主要應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，推動它們在直腸癌的研究與應(yīng)用將有賴于新的快速掃描技術(shù)的出現(xiàn)。

3 影像組學(xué)

影像組學(xué)是指采用高通量和自動化的計算方法從常規(guī)影像圖像(CT、MRI、PET等)中提取出大量的定量特征，并對這些特征進(jìn)行量化分析以提高診斷準(zhǔn)確性。目前，影像組學(xué)提取的定量特征主要包括3類：一階、二階及高階特征。一階特征描述的是ROI內(nèi)各體素參數(shù)值的分布，通常是基于直方圖分析，其可以計算出腫瘤區(qū)域影像數(shù)據(jù)的平均值、中位數(shù)、偏度及峰度等反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的數(shù)據(jù)差異，從而為評估療效等提供信息。Enkhbaatar等[24]對92例直腸癌患者進(jìn)行ADC直方圖分析發(fā)現(xiàn)，NCRT后偏度減小，由正值轉(zhuǎn)化為負(fù)值可提示好的治療反應(yīng)，這是由于ADC直方圖的偏度與殘余腫瘤百分比相關(guān)，NCRT后負(fù)向偏度意味著直方圖的分布峰值在左側(cè)具有更長或更平坦的尾部，表明大多數(shù)體素包含大于平均值的ADC值。另外，還有研究證明基于Ve的直方圖分析也可能具有評估直腸癌NCRT療效的潛力[25]。二階特征描述的是病灶空間分布的復(fù)雜性，又稱紋理特征，相比于一階特征，其增加了來自方向和距離的衡量，可以反映ROI內(nèi)影像在方向、間隔、變化幅度及快慢的綜合信息，更接近真實(shí)世界。一項(xiàng)研究通過在T2WI序列上提取多個紋理特征并進(jìn)行隨機(jī)森林分析發(fā)現(xiàn)，完全緩解者較非完全緩解者具有更高的能量、相關(guān)性及較低的對比度，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，另外，定量紋理特征對直腸癌療效評估的診斷效能要優(yōu)于T2WI聯(lián)合DWI定性評估[26]。高階特征則是進(jìn)一步加入過濾器，如小波及有形分析等。影像組學(xué)提供了大量超越傳統(tǒng)影像學(xué)的無形數(shù)據(jù)，被認(rèn)為是極具前景的方法，但其在臨床實(shí)踐中也同樣存在諸多挑戰(zhàn)，如缺乏標(biāo)準(zhǔn)的影像組學(xué)研究方法、影像設(shè)備、采集參數(shù)，結(jié)果數(shù)據(jù)重復(fù)性差且醫(yī)學(xué)解釋較困難等。

綜上所述，在精準(zhǔn)醫(yī)療的時代背景下，僅基于傳統(tǒng)MRI形態(tài)學(xué)指標(biāo)的直腸癌療效評估已難以滿足臨床的需求，而各種MRI定量參數(shù)分析的出現(xiàn)則有望突破直腸癌療效評估的瓶頸，為制訂個性化的治療方案保駕護(hù)航。但現(xiàn)階段的直腸癌療效評估定量研究多基于單一的研究對象，缺乏統(tǒng)一的高質(zhì)量的測量及結(jié)果解讀標(biāo)準(zhǔn)，因此，為推動其臨床轉(zhuǎn)化，開展標(biāo)準(zhǔn)化、大樣本、多中心的研究十分必要。另外，由于上述各種評價參數(shù)各有優(yōu)劣，多參數(shù)綜合評價可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，提高診斷的準(zhǔn)確性[27-29]，選擇合適的參數(shù)組合構(gòu)建高效的直腸癌療效評估體系也將是未來工作的重點(diǎn)。

利益沖突：無。