功能磁共振成像技術(shù)評估乳腺癌新輔助化療療效的研究進(jìn)展

章蓉，劉瑜琳，劉代洪，盧冬梅，楊曉萍*

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)目前作為局部進(jìn)展期乳腺癌的術(shù)前早期治療標(biāo)準(zhǔn)，可降低臨床分期，有效縮小腫瘤體積以及腋窩淋巴結(jié)清掃范圍，提高保乳手術(shù)的成功率，降低復(fù)發(fā)率和死亡率[1-2]。參考乳腺癌新輔助化療后Miller & Payne病理反應(yīng)性分級標(biāo)準(zhǔn)，將手術(shù)后病理組織學(xué)切片和化療前穿刺組織學(xué)切片對比，根據(jù)鏡下腫瘤細(xì)胞消退情況分為5級。1級：腫瘤細(xì)胞密度較前無變化；2級：腫瘤細(xì)胞密度減少＜30%；3級：腫瘤細(xì)胞密度減少30%～90%；4級：腫瘤細(xì)胞密度減少90%以上；5級：腫瘤細(xì)胞完全消失，即病理完全緩解(pathological complete remission，PCR)。其中PCR是新輔助化療的目標(biāo)，也是乳腺癌總體生存率的重要預(yù)后因素。目前用于評估NAC的診斷模式多種多樣，但對于評估NAC的病理反應(yīng)的最佳診斷方法尚未達(dá)成共識。而MRI在評估腫瘤的病理反應(yīng)變化中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，已被證實在評估新輔助化療療效反應(yīng)方面優(yōu)于體格檢查、超聲及乳房X線攝影，對于PCR效能的判斷具有更高的準(zhǔn)確性[3]。并且在NAC作用下，腫瘤的功能學(xué)改變可能早于其形態(tài)學(xué)改變[4]，通過功能磁共振成像可以較早地評估NAC的反應(yīng)療效，以便臨床能及時調(diào)整治療方案。本文就常用的功能磁共振成像技術(shù)在NAC療效評估中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像半定量參數(shù)評估乳腺癌NAC療效

動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)在診斷乳腺癌方面有較高的靈敏度。DCE-MRI是由注射釓對比劑后掃描得到的一系列圖像，隨著微血管密度和通透性的增加，顯著縮短T1弛豫時間，增加組織信號強(qiáng)度。DCE-MRI半定量參數(shù)是基于非參數(shù)(無模型)技術(shù)對對比劑灌注進(jìn)行分析的方法，最常用的半定量分析參數(shù)包括時間-信號曲線(time-intensity curve，TIC)、早期強(qiáng)化率、達(dá)峰時間以及最大強(qiáng)化率等，反映了組織血管密度和血管通透性。Kulh將TIC曲線分為3型：Ⅰ型為流入型、Ⅱ為平臺型、Ⅲ型為流出型。研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤主要以流出型(Ⅲ型)曲線為主或者表現(xiàn)為平臺型和流出型曲線(Ⅱ、Ⅲ型)[5]。在該項研究中，DCE-MRI的靈敏度為91%，準(zhǔn)確性為86%，需要注意的是，其特異度為83%，尚不能達(dá)到較理想的水平[5-6]。李鹍等[7]則對局部進(jìn)展期乳腺癌化療前后的強(qiáng)化率展開研究，發(fā)現(xiàn)在化療第一個周期后，第2、3分鐘的早期強(qiáng)化率在PCR組與非PCR組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在全程化療結(jié)束后，第3分鐘早期強(qiáng)化率可作為除腫瘤退縮率之外的最佳PCR診斷指標(biāo)。DCE-MRI已被證明是早期識別乳腺癌對NAC有無反應(yīng)患者的重要工具。Sharma等[8]對14例局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行DCE-MRI檢查，尋找NAC反應(yīng)的預(yù)測因子，結(jié)果時間信號曲線下的面積(initial area under the time signal curve，IAUC)在應(yīng)答者中明顯低于無應(yīng)答者，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值的增加在有應(yīng)答者中NAC前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在無應(yīng)答者中也有統(tǒng)計學(xué)意義，盡管不是很明顯，認(rèn)為IAUC和ADC是唯一能在化療2個周期后可靠區(qū)分應(yīng)答者和無應(yīng)答者的參數(shù)。

2 動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振定量參數(shù)評估乳腺癌NAC療效

NAC后乳腺癌的細(xì)胞通透性遭到破壞，腫瘤血流灌注也發(fā)生改變，DCE-MRI作為一種評價微血管灌注/通透性的無創(chuàng)性成像方法，已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于預(yù)測和評估腫瘤治療反應(yīng)的研究和早期臨床試驗中。定量DCE-MRI通常采用經(jīng)典Tofts“兩室”模型，通過非線性最小二乘法算法(non-linear least square method)得到定量分析參數(shù)：(1)容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)：指對比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到細(xì)胞外間隙的速度；(2)速率常數(shù)(Kep)：對比劑從血管外細(xì)胞外間隙回流至血漿的速率；(3)血管外細(xì)胞外間隙容積比(Ve)：整個體素內(nèi)血管外細(xì)胞外間隙所占的容積比。Ktrans和Kep在腫瘤中普遍較高，研究表明在局部晚期乳腺癌患者NAC后早期有應(yīng)答者約有1/3表現(xiàn)為Ktrans和Kep顯著降低，而在化療無應(yīng)答者中近1/3表現(xiàn)為Ve的升高。其中Ktrans的改變大于40%被認(rèn)為是化療有反應(yīng)性的閾值[8]。李瑞敏等[9]的研究也得出化療緩解組的Ktrans和Kep在化療周期第二個療程及化療后均明顯降低，而治療無效組的血管通透性未發(fā)生明顯改善而表現(xiàn)為Ktrans和Kep下降不明顯甚至略有升高的改變，但Ve的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些參數(shù)的改變可能與化療的抗血管生成的作用引起的微血管密度和微血管系統(tǒng)功能的改變有關(guān)。但在早期一項29例患者的小型研究中發(fā)現(xiàn)化療一個周期后腫瘤體積的改變比Ktrans和Kep更能預(yù)測病理反應(yīng)[10]。DCR-MRI數(shù)據(jù)的藥代動力學(xué)模型估計的定量參數(shù)的變化可以作為早期預(yù)測乳腺癌對NAC反應(yīng)的有用標(biāo)記。其中Kep的百分比變化是PCR的獨(dú)立預(yù)測因素，在臨床實踐中雖然靈敏度一般但具有較高的特異性[11]。Lee等[12]在回顧性分析74例乳腺癌患者新輔助化療前DCE-MRI灌注參數(shù)預(yù)測PCR的能力，得到灌注參數(shù)Ktrans、Kep和Ve的百分位數(shù)值和偏度值與PCR相關(guān)，腫瘤灌注參數(shù)、對側(cè)乳腺背景實質(zhì)灌注參數(shù)及其兩者結(jié)合可早期預(yù)測乳腺癌的PCR。類似地，Li等[13]研究也認(rèn)為治療后升高的Ktrans和Kep是早期NAC反應(yīng)評估總體生存的預(yù)測因子，即治療后腫瘤血管化程度越高，其復(fù)發(fā)率越高，生存率越低。

3 擴(kuò)散加權(quán)成像評估乳腺癌NAC療效

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是一種定量成像技術(shù)，可作為DCE-MR的補(bǔ)充，用于對NAC的療效評估。DWI從分子水平描述人體內(nèi)組織的含水量的改變相關(guān)的生物學(xué)特征，其信號改變主要來源于水分子的擴(kuò)散運(yùn)動，通常利用ADC值的變化來定量描述組織含水量的變化。惡性組織中存在高親脂細(xì)胞膜，細(xì)胞密度高，導(dǎo)致ADC值較低；化療后，惡性細(xì)胞發(fā)生凋亡。此外，膜通透性的增加和細(xì)胞外空間的增加，使ADC值在化療后明顯高于化療前。對于化療早期預(yù)測NAC的病理反應(yīng)，DWI的敏感性為93%，特異性為82%[14]。一系列研究表明，化療早期階段，ADC變化的百分率反映腫瘤對化療藥物的敏感性，是最終化療結(jié)果及達(dá)到PCR的重要預(yù)測指標(biāo)，化療第2個周期后及化療結(jié)束后PCR組與非PCR組的ADC變化值差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，NAC后PCR組ADC值增高，且明顯高于非PCR組，NAC后ADC的變化是PCR最準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)[15-18]。Sharma等[8]的研究也得到類似的結(jié)論，但是由于研究的數(shù)量有限，需要對這些技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的評價。

4 體素內(nèi)不相干運(yùn)動評估乳腺癌NAC療效

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)理論由Le Bihan于1986年首次提出，利用雙指數(shù)模型擬合得到組織水分子的擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的參數(shù)，多個b值成像，能夠區(qū)分水分子的擴(kuò)散與微循環(huán)灌注，其中包括3個參數(shù)：D為單純擴(kuò)散系數(shù)(單位為 mm2/s)，代表單純的水分子的擴(kuò)散；D*為假性擴(kuò)散系數(shù)(單位為mm2/s)，代表微循環(huán)灌注；f為灌注分?jǐn)?shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)占總體擴(kuò)散效應(yīng)的容積比率。通過有效的治療，細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，水分子擴(kuò)散受限的程度減輕，D值增大。Che等[19]對36例接受新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行化療前及化療2個周期后的對比分析，根據(jù)病理結(jié)果，有7例在化療2個周期后達(dá)到了PCR，29例未達(dá)到PCR；對這兩組患者數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)治療前PCR組的f值顯著高于非PCR組；化療2個周期結(jié)束后，PCR組的D值、ΔD和Δf(即化療2個周期前后參數(shù)的變化值)明顯高于非PCR組，f值明顯低于非PCR組，D*稍低于非PCR組，ΔD*在兩組變化不明顯。IVIM的參數(shù)變化尤其是D、f值在局部晚期乳腺癌NAC的治療前預(yù)測及早期病理反應(yīng)監(jiān)測中具有很大的潛在價值，ΔD值對于NAC后病理反應(yīng)的預(yù)測效果最好。其他研究中也得到相似的結(jié)論[20]，IVIM的參數(shù)值的變化在預(yù)測良好反應(yīng)方面具有較好的準(zhǔn)確性。

5 擴(kuò)散張量成像評估乳腺癌NAC療效

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)對于乳腺癌NAC后療效檢測的準(zhǔn)確性堪比DCE-MRI，可有效區(qū)分應(yīng)答者與無應(yīng)答者，并在病理高度一致的情況下評估殘余腫瘤的大小。但DTI在評價乳腺癌新輔助化療方面的研究少有報道。常用參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、ADC、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、最大各向異性值以及3個特征值λ1、λ2、λ3等。研究發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤的FA明顯低于正常乳腺纖維腺體組織，而且FA較單獨(dú)的ADC提高了對腫瘤和正常組織的鑒別能力，但對區(qū)分良惡性病變幫助不大[21]。Furman等[22]回顧性分析了20例乳腺癌患者DTI和DCE-MRI評估NAC反應(yīng)的能力，并與病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行對照，結(jié)果顯示NAC前λ1、λ2、λ3、FA、最大各向異性值在腫瘤區(qū)域均低于正常乳腺組織，NAC后有應(yīng)答者λ1、λ2、λ3和MD值增加，接近于正常腺體，最大各向異性值增加，而FA的變化并不顯著；NAC前后腫瘤直徑和體積在DTI和DCE-MRI上的變化具有顯著的Pearson相關(guān)性(r=0.82，P=1.2×10-5)，在有應(yīng)答組與無應(yīng)答組的DTI參數(shù)變化均與病理M&P分級顯著相關(guān)。Wilmes等[17]的研究也得到相似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)腫瘤FA和ADC的早期百分比變化是PCR中最強(qiáng)的DTI衍生預(yù)測因子。

6 擴(kuò)散峰度成像評估乳腺癌NAC療效

相比DWI技術(shù)，擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在乳腺腫瘤中特異性更高，更易盡早發(fā)現(xiàn)病變。DKI是一種在傳統(tǒng)擴(kuò)散張量成像基礎(chǔ)上延伸的新興擴(kuò)散成像技術(shù)，反映組織內(nèi)水分子非高斯擴(kuò)散特性。主要參數(shù)包括平均擴(kuò)散峰度(mean kurtosis，MK)、徑向峰度(radialkurtosis，RK)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)等以及DTI的各項參數(shù)?？鲁新兜萚23]在DKI及其聯(lián)合DWI診斷乳腺良惡性病變的研究中得出惡性病變ADC值及MD值低于良性病變，MK值高于良性病變，其中MD的診斷效能高于MK和ADC。但在林艷等[24]的研究中結(jié)論有所不同，MK診斷優(yōu)于MD、ADC、膽堿(choline，Cho)，診斷乳腺良惡性病變的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為89.5%、93.3%、90.6%，DKI、DWI和磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷的特異性。目前DKI在乳腺癌新輔助化療方面的評估應(yīng)用報道較少，但在直腸癌、膀胱癌及鼻咽癌等的NAC方面有一定的研究。

7 磁共振波譜評估乳腺癌NAC療效

一般NAC后腫瘤的功能學(xué)改變要早于其形態(tài)學(xué)改變[6]，因此可在腫瘤體積縮小之前采用MRS更早評估NAC病理反應(yīng)療效。MRS是一種無創(chuàng)性、定量成像技術(shù)，從分子水平顯示體內(nèi)膽堿水平在病變和正常組織中的代謝差異。Cho是細(xì)胞膜磷脂代謝的成分之一，主要參與細(xì)胞膜的合成與降解，當(dāng)有效的NAC后腫瘤細(xì)胞遭到破壞，細(xì)胞增殖減少，代謝下降，相應(yīng)的膽堿水平也隨之下降。目前在乳腺方面最常用的是1H-MRS。乳腺癌的膽堿峰主要有磷酸膽堿構(gòu)成，位于3.23 ppm處；在正常人中膽堿峰主要位于3.28 ppm。Kvistad等[25]早期對40例乳腺癌患者體內(nèi)的膽堿化療前后分析研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)膽堿信號在乳腺癌化療結(jié)束后減少甚至消失，但在生理條件下也可以在乳腺組織中檢測到高水平的含膽堿化合物，因此在體內(nèi)1H-MRS中檢測到膽堿峰值并不是惡性腫瘤的特異性標(biāo)志物，而是可能的高代謝活性指標(biāo)。膽堿峰的變化可有效區(qū)分化療有無反應(yīng)并評估NAC的療效。汪曉紅等[26]的研究中接受NAC一療程后有效組大部分表現(xiàn)為Cho峰的消失，部分表現(xiàn)為膽堿峰下降，有效組初始膽堿峰、峰下面積及信噪比均高于無效組。1H-MRS對于乳腺癌的診斷極有幫助，但是對于病理反應(yīng)的評估，包括NAC后PCR的評估方面尚處于研究階段。有研究表明Cho濃度的減少與腫瘤大小變化有關(guān)，但無法準(zhǔn)確預(yù)測化療后的PCR[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，NAC后Cho減少較多的患者更有可能實現(xiàn)PCR，治療過程中膽堿濃度及腫瘤大小的變化是PCR最準(zhǔn)確的預(yù)測因子。對于1H-MRS能否在NAC療效評估方面發(fā)揮重要作用，需要更多的研究去驗證。

目前乳腺磁共振檢查被越來越多地應(yīng)用于乳腺癌NAC反應(yīng)后的病理反應(yīng)評估，腫瘤大小的早期變化可以提供NAC后的預(yù)后信息，但一般化療后腫瘤形態(tài)學(xué)變化要在化療2個周期后才能觀察到，這可能延誤臨床制訂進(jìn)一步的治療方案，也會導(dǎo)致一些無反應(yīng)患者不必要的毒性作用，由于NAC作用下腫瘤代謝及功能的改變早于其形態(tài)學(xué)改變，所以利用功能磁共振能在腫瘤體積縮小之前通過監(jiān)測各項指標(biāo)來反映NAC早期腫瘤代謝及分子方面的變化。動態(tài)增強(qiáng)磁共振、DWI以及IVIM現(xiàn)階段研究較多，而DTI、DKI、MRS等在乳腺癌新輔助化療方面尚處于研究階段，報道較少。隨著臨床對于新輔助化療后的評估要求逐漸提高，功能磁共振成像有望進(jìn)一步發(fā)展，為乳腺癌NAC后的病理反應(yīng)評估提供更多有用的信息。

利益沖突：無。