齊拉西酮針劑聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善精神分裂癥患者急性期激越癥狀和短期延續(xù)療效的對(duì)照研究

精神分裂癥急性期發(fā)作時(shí)，臨床癥狀明顯，以幻覺、妄想和聯(lián)想障礙等陽(yáng)性癥狀為主，常常出現(xiàn)興奮、激越甚至暴力攻擊等行為，容易導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)功能損害，從而給社會(huì)及患者家庭造成負(fù)擔(dān)[1]。許多研究及臨床經(jīng)驗(yàn)表明[2，3]，第一代抗精神病藥物如氟哌啶醇、氯丙嗪等對(duì)精神分裂癥急性期陽(yáng)性癥狀有效且安全。而齊拉西酮等新型抗精神病藥物在精神分裂癥急性期癥狀中的應(yīng)用也較為多見[4]。在臨床實(shí)踐中，為了快速控制患者的興奮、激越、攻擊等行為，臨床醫(yī)生常常在口服抗精神病藥物的基礎(chǔ)上，合并應(yīng)用抗精神病藥物的注射劑，以取得較好的臨床療效[5]。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)作為一種精神科新型物理治療手段，目前廣泛用于各類精神障礙的輔助治療，并取得了較好的療效[6～8]。本研究著重探討齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS改善精神分裂癥患者急性期癥狀的療效和安全性，以及在短期內(nèi)的療效延續(xù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 入組時(shí)間2016年4月～2018年4月，全部患者為淄博市精神衛(wèi)生中心的住院患者，均處于精神分裂癥急性期。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)中關(guān)于精神分裂癥的相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)[9]≥60分，陽(yáng)性和陰性綜合征量表興奮因子(PANSS-EC)[7]≥14分(每個(gè)條目為1～7分)并且至少有一項(xiàng)得分≥4分；年齡18～60歲；性別不限，即男女均可；病程≥6個(gè)月；首發(fā)患者；患者及其家屬簽署書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腦部的器質(zhì)性病變者；胸肺部感染、心臟及腦部血管疾病者及其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；既往精神活性物質(zhì)應(yīng)用史和成癮者；對(duì)研究涉及的藥物有過敏情況者；智力低下者；合并其他重性精神障礙者；有抗精神病藥物服用史者；妊娠期或哺乳期或尿液妊娠試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)者。研究已獲得相應(yīng)倫理委員會(huì)審核、通過。

最初共納入120例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，全部患者按照住院次序，用擲硬幣法，隨機(jī)分成研究組(齊拉西酮針劑，60例)和對(duì)照組(氟哌啶醇注射液，60例)。最終共有118例患者完成全部研究，脫落2例。其中研究組59例，男32例，女27例；年齡18～50歲，平均年齡(27.35±10.35)歲；病程4～13個(gè)月，平均病程(8.65±3.11)個(gè)月。對(duì)照組59例，男31例，女28例；年齡19～51歲，平均年齡(28.01±11.52)歲；病程4～13個(gè)月，平均病程(8.81±4.27)個(gè)月。兩組以上各項(xiàng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 本研究采用隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究組應(yīng)用齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS系統(tǒng)治療：(1)注射用甲磺酸齊拉西酮針劑(規(guī)格為20 毫克/支)，每支針劑配2 ml無菌注射用水溶解，10～20 mg肌內(nèi)注射，每日2次間隔4 h以上，用藥時(shí)間為3 d；(2)rTMS：患者臥位，環(huán)形線圈磁極磁頭，刺激部位為右背外側(cè)額葉，頻率1 Hz，每次治療1 500脈沖，每次刺激時(shí)間1 s，1次/天，共持續(xù)2周。對(duì)照組應(yīng)用氟哌啶醇注射液(規(guī)格為5 毫克/支)5～10 mg肌內(nèi)注射，每日早晚各1次，用藥時(shí)間為3 d。

在此基礎(chǔ)上，兩組在入組時(shí)均合并口服利培酮(規(guī)格為1 毫克/片)系統(tǒng)治療，初始劑量為1 mg/d，根據(jù)病情1周內(nèi)加至4～6 mg/d?？诜盟帟r(shí)間為2周。在第2周末，研究組口服利培酮平均劑量為(4.56±0.47)mg，對(duì)照組口服利培酮平均劑量為(4.78±0.89)mg，兩組利培酮口服平均劑量進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

研究期間，入組患者不可應(yīng)用其他任何精神科藥物，出現(xiàn)明顯睡眠障礙患者可臨時(shí)合用阿普唑侖0.4～0.8 mg，出現(xiàn)急性肌張力障礙患者臨時(shí)肌內(nèi)注射氫溴酸東莨菪堿0.3 mg，出現(xiàn)靜坐不能、心動(dòng)過速者可口服普萘洛爾10 mg，以作對(duì)癥處理。

1.2.2 效果觀察 采用PANSS、PANSS-EC、治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)進(jìn)行療效和安全性的評(píng)價(jià)。其中，PANSS-EC分別于治療前和治療后第2、6、24、48和72 h分別評(píng)定1次；PANSS分別于治療前和治療后第72 h、第1、2周末分別評(píng)定1次，TESS在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均進(jìn)行評(píng)價(jià)。主要使用PANSS-EC減分率評(píng)定療效[10]，痊愈≥80%，顯效≥50%，有效≥30%，無效<30%，減分率=(治療前PANSS-EC評(píng)分-治療后PANSS-EC評(píng)分)/治療前PANSS-EC評(píng)分×100%，有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。評(píng)定人員均為主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師，一致性試驗(yàn)Kappa=0.88。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)全部患者檢測(cè)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖、腦電圖等。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 測(cè)量數(shù)據(jù)輸入SSPS 21.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包括獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)等。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組72 h內(nèi)治療各階段PANSS-EC評(píng)分及療效比較 在治療后第2、6、24、48和72 h，兩組PANSS-EC評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)。見表1。在治療后第72 h，研究組痊愈2例，顯效7例，有效19例，無效31例，治療有效率為47.46%；對(duì)照組痊愈1例，顯效6例，有效17例，無效35例，治療有效率為40.68%。兩組治療有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.55，P=0.458)。

表1 兩組72 h內(nèi)治療各階段PANSS-EC評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組兩周內(nèi)治療各階段PANSS評(píng)分比較 在治療后第72 h、第1、2周末，兩組PANSS總分、陽(yáng)性癥狀分和一般精神病理癥狀分均較各自治療前降低(P<0.05)。在治療后第1、2周末，研究組PANSS總分、陽(yáng)性癥狀分、一般精神病理癥狀分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組兩周內(nèi)治療各階段PANSS評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 研究組共出現(xiàn)不良反應(yīng)8例，包括嗜睡5例，心動(dòng)過速4例，活動(dòng)減少2例，頭昏頭暈2例，口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.56%；對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)23例，包括急性肌張力障礙15例，嗜睡13例，靜坐不能10例，震顫7例，流涎4例，活動(dòng)減少2例，口干2例，視力模糊1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為38.98%。研究組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=9.84，P=0.002)。所有不良反應(yīng)都較輕微，短期內(nèi)可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解，未見嚴(yán)重后果。所有患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查均未見明顯異常。

3 討論

齊拉西酮是一種苯異噻唑哌嗪類抗精神病藥，具有多種抗體親和力，其中對(duì)5-HT2A受體親和力較強(qiáng)，對(duì)多巴胺D2受體也有一定的親和力但稍弱于5-HT2A受體，另外對(duì)5-HT2C受體、5-HT1D受體、α1受體、H1受體以及5-HT1受體也有一定的親和力[11，12]。目前，齊拉西酮是精神科臨床上治療精神分裂癥的常用藥物之一，其療效及安全性都得到了廣泛認(rèn)可[13～15]。國(guó)產(chǎn)齊拉西酮粉針劑是一種通過肌內(nèi)注射給藥、快速起效的新型抗精神病藥物，一經(jīng)上市便在精神科臨床上得到了較為廣泛的應(yīng)用，其對(duì)于精神分裂癥患者急性激越癥狀的臨床療效及安全性也在國(guó)內(nèi)外的各項(xiàng)研究中得到了證實(shí)，尤其是不會(huì)引起患者產(chǎn)生過度的鎮(zhèn)靜、焦慮或者急性肌張力障礙等優(yōu)勢(shì)[16～19]。一項(xiàng)Meta分析研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)[20]，齊拉西酮針劑對(duì)于精神分裂癥急性期的激越癥狀有著較為理想的臨床療效以及較高的安全性。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示[21～24]，在抗精神病藥物治療的基礎(chǔ)上，rTMS可有效改善精神分裂癥患者的臨床癥狀、執(zhí)行功能缺陷、認(rèn)知缺陷、情感障礙等。但是目前，未見相關(guān)國(guó)內(nèi)外研究將rTMS用于精神分裂癥患者的急性期癥狀改善。

在本研究中，研究組和對(duì)照組在治療后72 h內(nèi)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的PANSS-EC評(píng)分均低于治療前，說明齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS、氟哌啶醇注射液均可以有效地控制精神分裂癥患者急性期的激越癥狀，即齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS對(duì)于精神分裂癥患者急性期的激越癥狀的改善作用明顯，與氟哌啶醇的療效基本相當(dāng)，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果[25～27]基本一致。原因可能是：(1)本研究入組病例均為首發(fā)患者，即之前沒有接受過抗精神病藥物的系統(tǒng)治療，所以患者對(duì)于抗精神病藥物的敏感性較高，這有助于體現(xiàn)齊拉西酮聯(lián)合rTMS對(duì)于激越癥狀的改善效果；(2)介于倫理學(xué)考慮，本研究在給患者短期應(yīng)用齊拉西酮針劑治療的同時(shí)，還為患者口服利培酮系統(tǒng)治療，這在一定程度上有利于齊拉西酮對(duì)于作用受體的親和作用，有可能對(duì)于齊拉西酮的效果體現(xiàn)有一定的促進(jìn)作用，但這需要進(jìn)一步的藥理機(jī)制研究的驗(yàn)證。

目前國(guó)內(nèi)外的絕大多數(shù)研究?jī)H僅局限于齊拉西酮針劑對(duì)于患者急性期激越癥狀的效果觀察，國(guó)內(nèi)研究一般是3～5 d，國(guó)外研究一般是5～7 d，尚缺乏對(duì)于患者急性期之后癥狀改善的隨訪觀察。在本研究中，除了觀察患者72 h內(nèi)的激越癥狀改善的效果外，還觀察了治療后2周內(nèi)的精神癥狀的改善情況，結(jié)果顯示，在治療后第72 h、第1、2周末，兩組PANSS總分、陽(yáng)性癥狀分及一般精神病理癥狀分均低于治療前(P<0.05)。在治療后第1、2周末，研究組PANSS總分、陽(yáng)性癥狀分和一般精神病理癥狀分均低于對(duì)照組(P<0.05)。說明急性期應(yīng)用齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS的精神分裂癥患者在急性期之后的精神癥狀改善程度好于應(yīng)用氟哌啶醇注射液的患者，即急性期應(yīng)用齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS對(duì)于精神分裂癥患者的后續(xù)癥狀改善有一定的促進(jìn)作用，具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究以證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS的研究組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率低于注射氟哌啶醇的對(duì)照組患者(P<0.05)，并且所有患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均不嚴(yán)重且短期內(nèi)可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解，并未出現(xiàn)較為嚴(yán)重的后果，說明齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS在改善精神分裂癥患者急性期的激越癥狀方面的安全性高于傳統(tǒng)的氟哌啶醇注射液。這與相關(guān)研究結(jié)果基本一致[28，29]。在存在激越癥狀的精神分裂癥患者急性期發(fā)作時(shí)，應(yīng)用齊拉西酮針劑聯(lián)合rTMS取代原先的氟哌啶醇肌注治療，對(duì)于維持患者軀體健康、降低臨床不良事件發(fā)生率、減少患者藥源性軀體不適、提高患者治療依從性等方面有著較為積極的實(shí)踐意義。

綜上所述，注射用甲磺酸齊拉西酮聯(lián)合rTMS可有效、安全地改善精神分裂癥患者急性期的激越癥狀，短期內(nèi)還有一定的療效延續(xù)，值得臨床進(jìn)一步推廣。當(dāng)然，本研究還存在納入樣本量相對(duì)較少、藥物劑量較為單一、急性期后療效隨訪觀察時(shí)間較短等局限，有待于進(jìn)一步的深入研究。