BDNF水平及其Val66Met基因多態(tài)性與雙相障礙患者認(rèn)知功能損害、臨床療效關(guān)系的研究進展

孔蘭蘭，路月英，王育梅

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊050031)

雙相障礙是一種常見的精神疾病。2011年全球雙相障礙的終生患病率為2.4%。無論患者處于疾病發(fā)作期還是緩解期都可能影響患者的生活質(zhì)量、工作職能和社會功能。目前，雙相障礙存在診斷難、治療難和預(yù)后差的特點，其發(fā)病機制主要集中于單胺類假說。近年，神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)的假說引發(fā)了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)具有調(diào)節(jié)記憶及情緒的作用，在雙相障礙病理生理機制中起著重要作用[1,2]。認(rèn)知功能的完整對于雙相障礙患者社會功能的維持起著至關(guān)重要的作用。研究表明，雙相障礙患者疾病發(fā)作期以及疾病緩解期，其認(rèn)知功能均有一定的損害。這些認(rèn)知功能的損害可能與BDNF水平的表達以及BDNF Val66Met基因多態(tài)性有關(guān)。雙相障礙的治療是臨床工作中的一個難題，給予患者藥物及物理治療后，其治療療效存在差異，這種差異可能也與BDNF表達變化有關(guān)?，F(xiàn)對BDNF及其Val66Met基因多態(tài)性在雙相障礙認(rèn)知功能損傷中的作用機制及其與臨床療效關(guān)系的研究進展情況進行綜述。

1 BDNF的結(jié)構(gòu)、分布及生理功能

BDNF是腦內(nèi)合成的一種堿性蛋白，其分子單體是由100多個氨基酸殘基組成的多肽，主要由β折疊和無規(guī)N-級結(jié)構(gòu)組成，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，能夠增強中樞與外周神經(jīng)細(xì)胞的突觸連接，并且能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長發(fā)育以及功能。BDNF在大腦皮層、海馬、基底前腦和紋狀體等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達，在前額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)域含量較高。目前認(rèn)為，BDNF在腦內(nèi)有雙向作用，成熟的BDNF選擇性與TrkB受體結(jié)合，激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)磷酸化和信號級聯(lián)反應(yīng)，進而促進神經(jīng)元發(fā)育、分化、再生以及突觸連接；BDNF前體蛋白(pro-BDNF)選擇性與p75NTR結(jié)合，激活凋亡通路，引起軸突回縮和樹突棘減少，抑制神經(jīng)元遷移，促使神經(jīng)元重塑。人類的BDNF編碼基因位于11號染色體短臂11p13，由11個外顯子組成，該基因第196號核苷酸位點的堿基突變，G轉(zhuǎn)換為A導(dǎo)致BDNF前體肽的第66位纈氨酸(Val)變?yōu)榧琢虬彼?Met)，突變后BDNF Val66Met基因形成三種基因型，Val/Val, Val/Met和Met/Met，該突變雖然不影響成熟BDNF蛋白的功能，但影響pro-BDNF在細(xì)胞內(nèi)的加工及分泌過程，影響成熟BDNF的運輸和分泌[3,4]，進而影響中樞與外周細(xì)胞的生長發(fā)育、功能維持以及突觸聯(lián)接。

2 BDNF及其Val66Met基因多態(tài)性與雙相障礙患者認(rèn)知功能損害的關(guān)系

認(rèn)知功能是指大腦接受外界刺激之后，經(jīng)過對信息的加工而轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)在的心理活動，從而獲取或應(yīng)用所學(xué)到知識的過程,包括注意力、記憶力、理解力和判斷力等方面。近期研究表明，認(rèn)知功能的損害不僅在雙相障礙患者疾病發(fā)作期存在，在緩解期也存在[5]，包括語言學(xué)習(xí)能力和執(zhí)行功能等。雙相障礙患者的認(rèn)知功能受到損害，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量、工作職能和社會功能均有不同程度的下降。BDNF主要分布于腦組織中，由于研究活體腦組織取材存在一定困難，臨床上不建議實施，而BDNF可通過血腦屏障表達于外周血中。國內(nèi)外研究顯示，血液中BDNF水平降低與發(fā)作期雙相障礙患者認(rèn)知功能下降有關(guān)[1],與緩解期雙相障礙患者的言語流暢性有關(guān)[6]，但與面部情緒識別功能以及執(zhí)行功能無關(guān)[7，8]。因此，就BDNF和雙相障礙認(rèn)知功能的關(guān)系而言，評估的認(rèn)知維度不同結(jié)果不盡相同。目前認(rèn)為，雙相障礙患者認(rèn)知功能損害可能與神經(jīng)元的退變以及血中BDNF濃度的下降[9]等有關(guān)。國內(nèi)外研究[10]顯示，BDNF誘導(dǎo)海馬區(qū)神經(jīng)元突觸的長時程增強，通過改善突觸可塑性從而提高雙相障礙患者的注意力和記憶力等。Mariga等[11]研究發(fā)現(xiàn)，阻滯海馬神經(jīng)元BDNF活性后，海馬神經(jīng)元中與突觸功能以及與突觸相關(guān)的膜泡運輸?shù)南嚓P(guān)基因減少，記憶及學(xué)習(xí)能力下降。相關(guān)研究[3]報道，BDNF也能通過影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌及功能，發(fā)揮改善臨床癥狀以及認(rèn)知功能的作用。

國內(nèi)外研究顯示，攜帶BDNF Val66Met基因多態(tài)性也與患者的認(rèn)知功能有關(guān)。有研究表明，攜帶BDNF Val66Met/Met等位基因的個體，神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的結(jié)構(gòu)改變，比如海馬體積減小[2，12]、突觸可塑性降低，進而影響認(rèn)知功能[12]。De Araujo CM等[13]通過核磁掃描718例青少年(6～12歲)情感性精神病患者，發(fā)現(xiàn)攜帶Met/Met等位基因的患者相比攜帶其他兩種基因型的患者前額葉皮層更薄。有研究表明，攜帶BDNF Val66Met/Met等位基因的雙相障礙患者學(xué)習(xí)和記憶能力更差[2，14，15]，并且注意力和執(zhí)行能力也受損[1，14]。因此，雙相障礙患者的認(rèn)知功能與其所攜帶的BDNF Val66Met基因型有關(guān)，通過基因型的分析可預(yù)測認(rèn)知功能損害的程度。

3 BDNF及其Val66Met基因多態(tài)性與雙相障礙臨床療效的關(guān)系

3.1 外周血BDNF水平變化與雙相障礙臨床療效的關(guān)系 雙相障礙有三個臨床時相包括躁狂期、抑郁期和緩解期，患者處于疾病的哪個時相，多數(shù)根據(jù)臨床表現(xiàn)而定，缺乏客觀的判斷指標(biāo)。近期有研究顯示，外周血BDNF濃度的變化與雙相障礙疾病發(fā)作以及是否處于臨床緩解期有一定關(guān)系。研究顯示，雙相障礙患者發(fā)作期血清中BDNF濃度低于健康人群[16]。有研究顯示，發(fā)作期的雙相障礙患者經(jīng)過治療后，外周血中BDNF濃度較治療前顯著升高[17]。大多數(shù)研究顯示，雙相障礙患者緩解期血清中BDNF濃度與健康人群相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[16，17]。因此，有研究提出將外周血中BDNF濃度作為雙相障礙疾病狀態(tài)的標(biāo)志物[17]，并且將外周血中BDNF濃度變化作為雙相障礙發(fā)作期臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)之一。Monteleone等[18]研究結(jié)果顯示，緩解期患者外周血中BDNF水平較健康對照組下降，與多數(shù)研究結(jié)果存在差異，這可能與研究對象的年齡、性別、病程、服藥情況、疾病的嚴(yán)重程度和飲酒習(xí)慣等因素不同有關(guān)。

雙相障礙因反復(fù)發(fā)作、臨床表現(xiàn)多樣、病程遷延等原因，導(dǎo)致治療難度增大，因此臨床上采用藥物治療(心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥物)、物理治療、心理治療和運動治療等綜合治療方案。研究顯示，上述治療作用可能與血清BDNF水平升高有關(guān)。研究顯示，鋰鹽[19]和丙戊酸鹽[20]、拉莫三嗪[21]等心境穩(wěn)定劑，以及部分第二代抗精神病藥如氯氮平[22]、奧氮平[23]和喹硫平[24]，不僅能通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能、離子通道以及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，也能通過增加血清BDNF水平起到營養(yǎng)神經(jīng)的作用。ECT和rTMS是近年來常用的兩種物理治療手段。ECT能夠增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(多巴胺與5-羥色胺)，增強γ-氨基丁酸的傳遞，并且ECT具有神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)[25]，可通過誘導(dǎo)海馬BDNF蛋白表達和增大海馬體積來改善患者臨床癥狀[26]。rTMS也能通過增加大腦皮層和海馬中BDNF mRNA和蛋白的表達，從而起到抗氧化和保護神經(jīng)的作用[27]。多項研究[28～31]顯示，rTMS可升高實驗小鼠及腦卒中患者血中BDNF水平，從而使軀體癱瘓、學(xué)習(xí)和記憶等癥狀得到改善。藥物治療和物理治療是臨床常見的治療方法，在當(dāng)今運動療法的療效也逐漸引起了廣大學(xué)者的肯定。Alomari等[32]發(fā)現(xiàn)，強迫或自愿運動均能通過增加海馬組織中BDNF水平，改善認(rèn)知功能。

3.2 BDNF Val66Met基因多態(tài)性與雙相障礙臨床療效的關(guān)系 雙相障礙推薦使用心境穩(wěn)定劑單藥治療或者聯(lián)合抗精神病藥治療，然而相同藥物給予不同的患者，臨床療效不盡相同。有研究顯示，藥物療效的差異可能與患者攜帶BDNF Val66Met基因型有關(guān)。Wang等[33]研究顯示，攜帶BDNF 66Val/Val等位基因的雙相障礙Ⅰ型患者服用心境穩(wěn)定劑后的療效優(yōu)于攜帶Met/Met等位基因的患者；而攜帶Met/Met等位基因的雙相障礙Ⅱ型患者服用心境穩(wěn)定劑后的療效優(yōu)于攜帶Val/Val等位基因的患者，提示不同類型的雙相障礙患者對藥物的敏感性不同，可能與BDNF的基因多態(tài)性有關(guān)。近期一項Meta分析結(jié)果表明，無論雙相障礙患者攜帶BDNF Val66Met基因的何種基因型，抗精神病藥的治療療效無顯著差異，其結(jié)果有待進一步驗證[34]。

總之，BDNF可能在雙相障礙認(rèn)知功能損害的作用機制中發(fā)揮重要作用，且其水平變化及Val66 Met基因多態(tài)性均影響臨床治療效果。可進一步探索及明確BDNF與雙相障礙的關(guān)系，為臨床上通過干預(yù)BDNF水平及其Val66Met基因多態(tài)性治療和預(yù)防雙相障礙疾病提供有效的理論基礎(chǔ)。