腸道菌群與高血壓相關(guān)性的研究進(jìn)展＊

謝 丹，張沐詩，李樹春

高血壓是最常見的慢性疾病之一，是心血管疾病和腎臟疾病的主要危險(xiǎn)因素［1］。高血壓病因復(fù)雜，是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果［2，3］。盡管抗高血壓研究取得了巨大進(jìn)展，但我國高血壓患病率仍然居高不下，每年新增患者約1000 萬人［4］，抗高血壓治療成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。 高血壓發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素有高鈉、高脂飲食，肥胖，過量飲酒，心理壓力等［5］。 近年來，腸道菌群失調(diào)和高血壓發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性引起了人們的關(guān)注，并提出調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂可能成為治療高血壓的靶點(diǎn)。 本文對(duì)關(guān)于腸道菌群失調(diào)和高血壓發(fā)病相關(guān)性的國內(nèi)外研究進(jìn)行綜述。

1 人體腸道菌群

人體體內(nèi)微生物細(xì)胞總數(shù)超過100 萬億，是人類細(xì)胞數(shù)量的十倍［6］，大多數(shù)微生物存在于腸道中，腸道中99%以上為細(xì)菌，棲息著近1000 種細(xì)菌，被稱為人體的“第二基因組”，腸道微生物主要涉及厚壁菌門，擬桿菌門，放線菌門、變形菌門、疣微菌門和梭桿菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)［7，8］。 腸道微生物和宿主互利共生，腸道菌群參與機(jī)體對(duì)食物、藥物、能量的代謝，合成各種必需維生素和氨基酸，協(xié)助人體更加充分吸收營養(yǎng)；腸道微生物可大大提高人體自身的免疫機(jī)能，且可以利用細(xì)胞壁的成分活化免疫細(xì)胞，通過產(chǎn)生更多的干擾素來提高人體免疫力； 腸道微生物從宿主吸取養(yǎng)分，同時(shí)還可調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，包括γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺等。 腸道微生物與機(jī)體之間的平衡一旦被破壞， 即腸道菌群失調(diào)會(huì)伴隨多種疾病產(chǎn)生，如高血壓，糖尿?。?］，心血管疾?。?0］，結(jié)腸炎［11］，肝硬化［12］，關(guān)節(jié)炎［13］，肥胖［14］，動(dòng)脈粥樣硬化［15］，抑郁癥［16］，哮喘［17］和過敏［18］等。

2 腸道菌群與高血壓

2.1 臨床高血壓患者的腸道微生物變化 較早的臨床研究中，利用16S rDNA-PCR-DGGE 技術(shù)比較哈薩克族正常血壓人群和高血壓人群腸道菌群的差異，結(jié)果顯示腸道菌群中擬桿菌屬和梭菌屬豐度的變化，這可能會(huì)影響哈薩克族高血壓的發(fā)生和發(fā)展［19］。 PCR-DGGE 技術(shù)分析20 例異常黑膽質(zhì)體液質(zhì)高血壓患者和20 例正常黑膽質(zhì)體質(zhì)者糞便中的細(xì)菌，結(jié)果顯示多樣性存在差異，直腸真桿菌和擬桿菌的存在可能會(huì)導(dǎo)致異常黑膽質(zhì)體液質(zhì)高血壓的形成和發(fā)展［20］。 近年來臨床試驗(yàn)研究增加，對(duì)7例高血壓患者和10 名健康人的糞便樣品進(jìn)行高通量測(cè)序，結(jié)果顯示高血壓患者的腸道微生物群的多樣性比健康人的低［21］。 蔡軍和朱寶利等［22］分析41名健康人、56 例高血壓前期和99 例原發(fā)性高血壓患者的宏基因組和代謝組， 兩個(gè)患者組均表現(xiàn)出：微生物豐度和多樣性明顯降低， 普氏菌占優(yōu)的腸型， 有益菌明顯降低而普氏菌和克雷伯菌過度生長。 Yan 等［23］發(fā)現(xiàn)條件致病菌在高血壓腸道菌群中較高，即克雷伯菌，鏈球菌和Parabacteroides 在高血壓樣品中較高，而短鏈脂肪酸產(chǎn)生者在對(duì)照組中較高，羅斯氏菌屬和弗氏桿菌較高，高血壓相關(guān)的菌群數(shù)量與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。 在最新的一項(xiàng)宏基因組學(xué)研究中，22 例高血壓患者及18 名血壓正常的健康人的糞便樣本被研究，高血壓患者的糞便菌群組成及功能發(fā)生顯著變化，糞便中丁酸鹽的含量顯著降低［24］。

2.2 高血壓動(dòng)物模型腸道菌群變化 高血壓動(dòng)物模型有多種， 包括自發(fā)性高血壓（spontaneously hypertensive rat，SHR）、Dahl 鹽敏感大鼠、慢性血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ） 輸注大鼠模型誘導(dǎo)的高血壓小鼠、醋酸去氧皮質(zhì)酮DOCA 鹽小鼠和糞菌移植高血壓模型。 SHR 組中鏈球菌屬增加，雙歧桿菌豐度降低［25］，產(chǎn)生乙酸鹽和產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量減少以及產(chǎn)乳酸鹽的細(xì)菌數(shù)量增加。 研究者將高血壓組的糞便樣品移植給正常血壓組會(huì)導(dǎo)致受體血壓升高，也會(huì)導(dǎo)致短鏈脂肪酸的變化［21，26］。 Dahl 鹽敏感大鼠組與血壓正常模型組相比，擬桿菌門以及屬于擬桿菌門下的S24-7 科豐度增加，雖然厚壁菌門豐度沒有變化， 但屬于厚壁菌門的Veillonellaceae 科豐度顯著增加［27］。8 只正常血壓小鼠和12 只高鹽飲食導(dǎo)致的高血壓小鼠的糞便樣本進(jìn)行16S rDNA 測(cè)序，結(jié)果顯示高血壓組乳酸桿菌的豐度降低，給小鼠喂食乳酸桿菌后， 因鹽誘發(fā)的鹽敏感性高血壓改善［28］。血管緊張素Ⅱ模型組與對(duì)照組相比，觀察到細(xì)菌的豐度降低［21］。高纖維飲食改變了DOCA 鹽小鼠腸道微生物群，并且增加了產(chǎn)生醋酸鹽的細(xì)菌的豐度［29］。Adnan［30］等做的一項(xiàng)研究中移植了卒中傾向的自發(fā)性高血壓大鼠糞便的小鼠發(fā)生了高血壓， 且乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽含量均增加。 厚壁菌門與擬桿菌門的比值在高血壓模型組中增加 。

3 與高血壓相關(guān)的臨床病理學(xué)

少量臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中提及腸道病理特征，在兩種高血壓模型中，即SHR 和Ang Ⅱ高血壓模型，都發(fā)現(xiàn)腸道的交感神經(jīng)活性增加，緊密連接蛋白的表達(dá)量減少， 腸道滲透性也隨之增加，纖維化和肌肉厚度增加，小腸中的杯狀細(xì)胞和絨毛長度減少，腸道黏膜屏障障礙［25］，在高鹽飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的高血壓模型中發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量和活性增加，特別是促炎癥的TH17 細(xì)胞［31］。在臨床試驗(yàn)中，研究高血壓患者的血清，結(jié)果顯示腸道脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）、LPS、Th17 細(xì)胞增加，腸道炎癥及腸道通透性的增加，且連蛋白（腸道上皮緊密連接蛋白調(diào)節(jié)因子）顯著升高［24］。

4 腸道菌群參與高血壓的作用機(jī)制

4.1 腸道菌群代謝產(chǎn)物 腸道菌群參與宿主代謝產(chǎn)生多種影響血壓的物質(zhì)， 如短鏈脂肪酸 （shortchain fatty acids，SCFAs），氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO），脂多糖，色氨酸，酪氨酸和硫酸氫鹽等。 代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和乳酸鹽。 SCFAs 的受體是G 蛋白偶聯(lián)受體 （G protein couple receptor）， 包括Gpr41，Gpr43，Gpr109 和嗅覺受體Olfr78（Olfactory receptor 78，Olfr78）［32，33］。腸道微生物群產(chǎn)生的醋酸鹽和丙酸鹽通過Olfr78 受體誘導(dǎo)腎素釋放起升高血壓作用，而Gpr41 受體對(duì)丙酸鹽響應(yīng)實(shí)現(xiàn)降低血壓作用，SCFAs 對(duì)于血壓的調(diào)控作用正是通過Olfr78 和Gpr41 這對(duì)血壓緩沖系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)［34］。 高血壓動(dòng)物模型中觀察到產(chǎn)乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和乳酸鹽的菌的度發(fā)生變化［21，26，30］，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)血壓。 飲食中的磷脂酰膽堿或左旋肉堿被腸道菌群代謝生成三甲胺（trimelliticanhydride，TMA），氧化和合成氧化三甲胺，Prevotellaceae，Clostridium 等細(xì)菌是產(chǎn)生TMA的微生物群［35］，TMAO 與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，促進(jìn)血栓形成［15］，高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化互為因果。 脂多糖是大多數(shù)革蘭陰性（致?。┘?xì)菌外膜的主要成分，有助于細(xì)菌結(jié)構(gòu)完整性，由于脂多糖對(duì)先天免疫系統(tǒng)和炎癥的影響，它也可能參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制。 在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，脂多糖可加速不穩(wěn)定斑塊的形成， 并與高血壓的危險(xiǎn)因素動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)［36］。 腸道菌群的代謝產(chǎn)物酪氨酸有可能改變交感神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺，去甲腎上腺素和腎上腺素）并導(dǎo)致交感神經(jīng)失調(diào)［37］。 腸道菌群其他代謝產(chǎn)物如硫酸氫鹽，可直接作用于血管，調(diào)節(jié)血壓［38］。

4.2 腸神經(jīng)系統(tǒng) 腸道微生物調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)包括γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺［39］，腸道菌群代謝產(chǎn)物色氨酸通過血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中生成5-羥色胺，從而影響中樞系統(tǒng)神經(jīng)功能，且腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物是腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生5-羥色胺的有效刺激物，腸神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺通信協(xié)同控制腸道運(yùn)動(dòng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)整合來自外周和中心部位的腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群代謝物的輸入，以改變自主系統(tǒng)活動(dòng)和血壓［40］。

4.3 腸免疫系統(tǒng)和腸道炎癥 腸道菌群通過免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)調(diào)控血壓。 腸道是體內(nèi)最大的免疫器官，其內(nèi)表面有一個(gè)復(fù)雜的黏膜免疫系統(tǒng)，黏膜免疫的特征在于單獨(dú)的腸道相關(guān)淋巴組織，腸道微生物群的缺乏導(dǎo)致腸道相關(guān)淋巴組織的發(fā)育不足以及異常的全身免疫［41］和中樞免疫［42］，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)。 腸道炎癥引發(fā)高血壓，如高鹽飲食或血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)造血干細(xì)胞分化成促炎性Th 17 淋巴細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子白細(xì)胞介素，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致血壓升高［31，43］。 同樣，在高血壓模型中觀察到多種促炎癥細(xì)胞因子數(shù)增多， 如白三烯B4，C-C 趨化因子配體2， 核因子活化B 細(xì)胞κ 輕鏈增強(qiáng)子，高遷移率族蛋白B1，腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-1β 和白細(xì)胞介素-6［43］。 腸道生態(tài)失調(diào)與腸道炎癥有關(guān)，腸道細(xì)菌通過內(nèi)毒素促進(jìn)炎癥［44］，SCFAs 和乳酸鹽下調(diào)腸上皮細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)，其對(duì)HTN 具有保護(hù)作用［45］。

5 以腸道菌群為干預(yù)靶點(diǎn)的高血壓防病機(jī)制

5.1 飲食干預(yù) 腸道微生物群的一個(gè)重要作用是通過消化膳食纖維為宿主提供營養(yǎng)和能量，膳食纖維被腸道微生物代謝成短鏈脂肪酸，與受體結(jié)合調(diào)節(jié)血壓。 高纖維飲食和補(bǔ)充短鏈脂肪酸乙酸酯改變腸道微生物群并預(yù)防高血壓小鼠的高血壓和心力衰竭的發(fā)展［29］。 兩項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示，增加膳食纖維總攝入量可顯著降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓［46，47］。 健康飲食被建議為預(yù)防和治療高血壓的營養(yǎng)療法，如增加蔬菜、水果和鉀消耗以及減少氯化鈉和乙醇溶液攝入量，飲食干預(yù)可以成為改善血壓的最佳選擇。

5.2 益生菌 基于臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究，已有大量證據(jù)支持益生菌有調(diào)節(jié)宿主代謝和降壓作用。 在之前的研究中涉及的益生菌有乳酸桿菌， 雙歧桿菌，腸球菌，酒球菌，丙酸桿菌，芽孢桿菌，大腸桿菌，酪酸桿菌和酵母菌株［48］，如食用乳酸桿菌發(fā)酵的牛奶降低了高血壓人群的血壓［49，50］，藍(lán)莓的抗高血壓作用也可能是由于腸道中的乳酸桿菌。 給自發(fā)性高血壓大鼠和高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓小鼠喂食益生菌乳酸桿菌，其血壓降低［31，51］。益生菌以腸道微生物群為干預(yù)靶點(diǎn)， 益生菌代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，α-亞麻酸［52］，γ-氨基丁酸［53］，ACE 抑制肽，其中短鏈脂肪酸通過與Gpr41 和Olfr78 受體結(jié)合調(diào)節(jié)血壓。 益生菌亦能通過影響氧化應(yīng)激，血管緊張素系統(tǒng)，炎癥因子以及產(chǎn)生內(nèi)皮素來影響血壓［54］。

5.3 抗高血壓藥物和代謝手術(shù) 關(guān)于干預(yù)腸道菌群治療高血壓的藥物研究還處于初步階段，一些研究確認(rèn)抗高血壓藥物和腸道微生物群相互作用，如某些抗高血壓藥物可降低腸道平滑肌收縮力，引起便秘， 而對(duì)照組便秘患者的乳酸菌產(chǎn)生量明顯減少，腸道通透性和免疫反應(yīng)較高［55］。 氨氯地平的生物利用度通過抗生素抑制腸道微生物代謝活動(dòng)而增加［56］。 代謝手術(shù)包括胃束帶，胃旁路術(shù)，胃成形術(shù)，膽胰分流術(shù)和十二指腸開關(guān)術(shù)。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，代謝手術(shù)后78．5%的高血壓患者得到了改善［57］，此外，與非手術(shù)組相比，手術(shù)組的高血壓短期和長期控制率更高［58］。

綜上所述可知，腸道菌群失衡和高血壓發(fā)病相關(guān)， 高血壓動(dòng)物模型組的菌變化主要是雙歧桿菌、糞球菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬的豐度改變，而高血壓患者的菌變化主要是羅斯氏菌屬、梭菌屬、糞桿菌、丁酸弧菌屬、顫桿菌、普氏菌屬、克雷伯菌屬的豐度改變，且腸道菌群失衡在高血壓發(fā)生之前［22］，在研究高血壓與腸道菌群關(guān)系時(shí)這些菌應(yīng)該引起重視。腸道微生物群可以通過影響神經(jīng)系統(tǒng)，參與免疫和炎癥反應(yīng)來影響血壓，腸道微生物群的代謝產(chǎn)物如SCFAs，TMAO，脂多糖，色氨酸，酪氨酸和硫酸氫鹽等參與調(diào)節(jié)血壓。 飲食干預(yù)和益生菌可能是高血壓綜合管理新策略，腸道菌群成為新的靶點(diǎn)后，關(guān)于干預(yù)腸道菌群治療高血壓的藥物研究應(yīng)成為研究重點(diǎn)。