羥基喜樹堿致死性不良反應的發(fā)生機制分析

郭書英，吳傳亮，劉 衛(wèi)

［作者單位］ 271000 山東泰安，解放軍第九六○醫(yī)院泰安院區(qū)藥劑科（郭書英，吳傳亮，劉衛(wèi)）

羥基喜樹堿（10-hydroxycamptothecin，HCPT）是植物來源的拓撲異構(gòu)酶I 抑制劑，是喜樹（Camptotheca acuminata）有效成分喜樹堿的衍生物。 在我國，HCTP 被批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌［1-3］。 在結(jié)構(gòu)上，HCTP 與伊利替康的藥理活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38） 的差別只有一個乙基（圖1）。 伊利替康和SN-38 的毒性（如嚴重腹瀉和中性粒細胞減少） 與葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的基因多態(tài)性有關(guān)，而HCPT 的毒性未見報道。 該文報道了1 例HCPT 致死的病例，并對其原因進行分析。

圖1 伊立替康（A）、SN-38（B）和HCPT（C）的化學結(jié)構(gòu)

1 病例資料

患者，男，64 歲。 結(jié)腸癌根治性術(shù)后，給予奧沙利鉑+替加氟+亞葉酸鈣聯(lián)合化療5 個周期，用藥期間無明顯胃腸道反應。4 個月后，核磁共振和彩超發(fā)現(xiàn)肝實質(zhì)可見2．3 cm×1．8 cm 和3．5 cm×3．6 cm 占位性病變并膽囊梗阻， 以結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移收住院。患者入院后積極配合保肝調(diào)節(jié)免疫治療，單獨用二線拓撲異構(gòu)酶抑制劑HCPT 化療， 給藥方法為：HCPT 注射液10 mg，靜脈輸入，2 次/d，連續(xù)5 d，同時給予托烷司瓊抑制嘔吐，硫普羅寧保肝。 患者在給予HCPT 后次日開始出現(xiàn)惡心和口腔潰瘍。 化療結(jié)束當天（計為D1）有喉嚨疼痛，嘔吐，頭暈和腹瀉，伴寒戰(zhàn)發(fā)熱，體溫38．2 ℃。 查血象：白細胞計數(shù)6．13×109/L，血小板計數(shù)69×1012/L，中性粒細胞計數(shù)0．02×109/L。 考慮是化療藥物骨髓抑制的不良反應，遂給予粒細胞集落刺激因子對癥處理。 D4，患者持續(xù)發(fā)熱，伴咽痛，最高體溫38．6 ℃，口腔黏膜潰瘍進一步加重，消化道黏膜受損，血細胞繼續(xù)降低。 D7，三系下降，病情加重，輸注紅細胞懸浮液2 U 及血漿400 ml，繼續(xù)給予重組人粒細胞集落刺激因子及白介素-11。 咽拭子培養(yǎng)示G-桿菌及G+球菌陽性。給予亞胺培南加強抗感染。D9，血小板繼續(xù)下降，存在如顱內(nèi)出血等重要臟器出血可能， 輸注血小板12 U 預防出血，并輸注血漿600 ml，補充凝血因子、糾正低蛋白血癥。 D13，早上突然出現(xiàn)呼吸淺慢，脈搏細弱，血壓下降。 查體：血壓測不出，壓眶反射消失，瞳孔直接、間接對光反射消失，經(jīng)搶救無效宣布臨床死亡。 HCPT 化療期間患者的白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）和血小板（PLT）如圖2 所示。

圖2 羥基喜樹堿中毒患者的實驗室檢查

2 討 論

HCPT 在中國已廣泛應用， 尚未見死亡病例報道。 但目前已知能引起骨髓抑制和消化道黏膜損傷，類似于伊立替康的不良反應。 據(jù)報道，伊立替康在20%～35%的患者中引起嚴重腹瀉和中性粒細胞減少［4］。 伊立替康作為前藥經(jīng)羧酸酯酶代謝為有活性的7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38），SN-38 進一步被UDP 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）［5］代謝失活。 為避免伊立替康的不良反應，常規(guī)是用藥前檢測患者的UGT1A1 基因型。 HPCT 具有與SN-38相似的化學結(jié)構(gòu)（圖1），在血漿、尿液、糞便和各種組織中均可發(fā)現(xiàn)HCPT 葡萄糖醛酸苷類化合物［2］，推測HCPT 與SN-38 具有相同的代謝途徑。

UGT1A1 基因多態(tài)性影響伊立替康代謝， 等位基因常見UGT1A1＊28 ［啟動子區(qū)（TA） n，6/7］和UGT1A1＊6 （211G＞A），可致SN-38 堆積引起毒性［6］。 UGT1A1＊6 （211G＞A）等位基因在亞洲人群中常見，表達的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低［7-9］，導致SN-38 代謝受阻。

用基因檢測確定了該患者基因型。 結(jié)果表明，該患者存在UGT1A1＊28 雜合突變，同時攜帶野生型UGT1A1＊6（圖3）。 有報道［8］稱UGT1A1＊28［啟動子區(qū)（TA）n，6/7］等位基因攜帶者用伊立替康治療后有嚴重的中性粒細胞減少。 考慮到HCPT 與SN-38 的高度相似性，分析該患者的嚴重毒性可能是由于UGT1A1＊28 雜合突變導致HCPT 代謝受阻，HCPT 在體內(nèi)積聚以致中毒。HCPT 積聚的另一個可能原因是藥物排泄阻滯，因為HCPT 需由膽汁排出體外，而患者彩超顯示為膽囊梗阻。

通過筆者所在課題組查閱文獻得知，此次的病例是所檢數(shù)據(jù)庫中首次報道的HCPT 致死性不良反應病例。 由于基因多態(tài)性和膽囊梗阻，并由此導致了HCPT 積聚， 建議HCPT 的合理用藥應仿照伊立替康的用藥方法，根據(jù)UGT1A1 基因多態(tài)性和病理狀態(tài)實現(xiàn)個體化用藥。

圖3 羥基喜樹堿中毒患者的UGT1A1 基因型的檢測