睡眠剝奪與記憶

佟潤德

（遼寧省實驗中學(xué)，遼寧 沈陽110841）

隨著社會節(jié)奏加快和社會壓力增大，睡眠障礙（CID）成為人類健康和公共安全的威脅因素［1-5］。睡眠剝奪（SD）是CID的一種形式，即睡眠時間不能滿足機體保持清醒和警覺所需的時間［4］。SD所引起的危害依據(jù)人群不同而表現(xiàn)出很大差異［6］，老年人對于SD更耐受，而兒童和青少年很敏感。世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查發(fā)現(xiàn)CID達27%［7］，在我國CID達30%以上，50%的學(xué)生存在SD［8］。SD可引起夜間的客觀短睡或24 h睡眠-覺醒周期的生理性高覺醒，容易引起疲勞、不利于腦功能保護和信息加工，進而影響記憶的整合和鞏固［5，9］。本文將對SD與記憶關(guān)系進行綜述。

1 睡眠與記憶

睡眠是高等脊椎動物的生理現(xiàn)象，是一種自發(fā)的、可逆的靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為機體對外界刺激的反應(yīng)性降低、意識的暫時中斷［10］。睡眠具有周期性和時相性，其過程由體內(nèi)固有的“生物鐘”和外界自然環(huán)境尤其是光線強弱的調(diào)節(jié)［10］。睡眠分為非快眼動睡眠期（NREM）和快眼動睡眠期（REM）。成人一個睡眠周期大約為90～110 min，整晚睡眠周期重復(fù)3～5次。睡眠周期由昏睡期、淺睡期、深睡期、REM組成，其中深睡期的腦電圖特點為高振幅慢波和慢波振蕩，故又稱為慢波睡眠（SWS）。通常前半夜SWS比例較大，后半夜REM不斷增加［10］。睡眠質(zhì)量取決于SWS和REM所占總睡眠時間的比例［11］。

學(xué)習(xí)獲取信息編碼后即開始記憶鞏固儲存過程，當(dāng)日夜間睡眠對記憶鞏固極其重要。海馬是快速、暫時性信息存儲部位，皮層是緩慢、持久的信息存儲部位。SWS睡眠時，信息編碼在海馬神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)重放，促使這些信息中反復(fù)出現(xiàn)的特征參數(shù)被提取、結(jié)合、重組和再分布，選擇性地使皮層網(wǎng)絡(luò)中編碼新信息的突觸產(chǎn)生長時程可塑性改變，從而形成新的可長期保存的記憶［9，12］。

睡眠的核心功能是加工和處理當(dāng)日大腦所接受的新信息，并將其選擇性地轉(zhuǎn)化為可長期保存的信息，儲存在相應(yīng)的大腦皮層功能區(qū)，即記憶的信息鞏固［10］。關(guān)于睡眠記憶鞏固過程包括二元過程假說和連續(xù)假說?！岸^程假說”是指NREM和REM睡眠對記憶的作用不同，NREM睡眠有利于無感情因素的陳述性記憶的鞏固，而REM睡眠有利于非陳述性記憶和有情感因素的陳述性記憶的鞏固。但也有研究得出相反結(jié)果，提出淺睡期睡眠可同時促進陳述與非陳述記憶［13-14］?！斑B續(xù)假說”是指NREM和REM睡眠共同作用于記憶鞏固過程，但NREM和REM在記憶鞏固中發(fā)揮的作用不同［12］。借助腦電-功能磁共振（EEG-fMRI）在時空分辨率上的優(yōu)勢，研究提示海馬和內(nèi)側(cè)前額葉兩個腦區(qū)參與睡眠依賴記憶鞏固，且記憶鞏固是一個動態(tài)過程［15］。

睡眠的另一作用在于減弱腦內(nèi)突觸連接強度至基線水平，防止突觸活動“過飽和”，為神經(jīng)元和突觸參與新的腦活動做準備，便于以后的學(xué)習(xí)記憶［12］，又稱為“腦功能的自穩(wěn)態(tài)”，即清醒時獲得的外界信息在中樞引起突觸可塑性變化以及新突觸形成，產(chǎn)生記憶。睡眠期間大腦某些結(jié)構(gòu)的電活動加強，使突觸活動降低，未得到加強和鞏固的突觸可塑性改變和新突觸自行消失或被清除［10，16］。

2 SD與記憶

SD是指環(huán)境或自身原因所致睡眠丟失，表現(xiàn)為睡眠減少和（或）睡眠的連續(xù)性中斷，引起情緒、學(xué)習(xí)記憶、免疫功能等改變［17］，其中，對大腦的主要影響是學(xué)習(xí)記憶能力下降［18-19］以及認知功能損害［20］。SD在學(xué)習(xí)之前主要影響信息的獲取和記憶的編碼；在學(xué)習(xí)之后可能主要影響記憶鞏固［21-22］。

腦內(nèi)大量化學(xué)物質(zhì)，如谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）、神經(jīng)肽類、一氧化氮（NO）等參與學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)［23］。下丘腦分泌的食欲肽A（Orexin-A）參與學(xué)習(xí)記憶，其通過調(diào)節(jié)Ach能、谷氨酸能、GABA能和腎上腺素能系統(tǒng)誘導(dǎo)海馬突觸可塑性形成［20］。SD使海馬谷氨酸受體表達減少，cAMP依賴的蛋白激酶A（cAMP-PKA）表達減少以及Ach信號通路被抑制，減弱海馬突觸的可塑性和齒狀回長時程增強（LTP），引起海馬功能減退和學(xué)習(xí)記憶損害［24］。7 d連續(xù)SD大鼠的行為記憶能力明顯下降，且對大鼠海馬區(qū)GABA和5-HT表達有影響［18］。青少年期小鼠的短時間（24 h）REM期SD，使海馬神經(jīng)元耗氧量輕度增加，神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達和活性增高，神經(jīng)元內(nèi)NO水平適度增高，促進小鼠學(xué)習(xí)記憶能力；若SD時間增長，神經(jīng)元氧耗量持續(xù)增加，產(chǎn)生過量NO，將損傷學(xué)習(xí)記憶能力［25］。

大鼠學(xué)習(xí)獲得信息編碼后可使背側(cè)海馬和杏仁核CREB磷酸化增加，細胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白（Arc）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、早期生長因子反應(yīng)蛋白1（Egr-1）的mRNA水平增加［12］?；蛐酒^察REM期SD對大鼠海馬全基因表達譜的影響，發(fā)現(xiàn)SD大鼠海馬差異表達基因共100個，其中25個基因上調(diào)，75個基因下調(diào)，GO分析和利用KEGG數(shù)據(jù)庫對差異基因進行信號通路分析，并檢測部分基因，發(fā)現(xiàn)SD導(dǎo)致海馬Assl基因表達異常，差異基因與環(huán)鳥甘酸-蛋白激酶G-cAMP反應(yīng)相關(guān)蛋白（cGMP-PKGCREB）、核轉(zhuǎn)錄因子（NFκB）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、鈣離子、long-term depression等多條信號通路有關(guān)［19］。

不同SD方式對大鼠學(xué)習(xí)記憶能力影響不同，REM期急性SD大鼠學(xué)習(xí)記憶損傷，與海馬時鐘基因如晝夜節(jié)律蛋白2（Per2）和Egr-1表達紊亂有關(guān)［26］。長期SD可增高海馬和血漿中超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低丙二醛（MDA）含量及乙酰膽堿酯酶（TChE）含量，引起海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶功能減退，且一次性SD時間越長，間歇休息次數(shù)越少，學(xué)習(xí)記憶能力越差［17］。慢性SD能夠造成小鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降，并上調(diào)自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白（LC3-Ⅱ）和自噬基因1（Beclin-1）的表達，增加自噬小體數(shù)目，促進神經(jīng)元凋亡，提示慢性SD造成的認知損害可能與其誘導(dǎo)自噬和細胞凋亡有關(guān)［27］。

SD不僅使學(xué)習(xí)記憶能力下降，還可引起空間記憶和物體再認記憶損害［28-29］。馬俊等［30］對中國兒童青少年睡眠隊列研究顯示，SD與認知功能損害、情緒問題和軀體健康相關(guān)。吳曉平等［31］證實SD患者空間工作記憶損害。海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)細胞的增殖和分化與SD大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力有關(guān)，基因沉默海馬OX1/OX2受體可使SD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶改善［24］。王芳等［32］發(fā)現(xiàn)，SD患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平增加是空間認知損害的神經(jīng)生物學(xué)機制。SD引起的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降與松果體內(nèi)褪黑素（MT）分泌減少有關(guān)，外源性MT能預(yù)防SD導(dǎo)致的空間記憶能力下降［33］。SD患者空間記憶減退程度與REM期睡眠時間的減少和右側(cè)海馬體積縮小有關(guān)［34］，主要以CA2和CA3區(qū)減小為主［35］。右側(cè)海馬是空間學(xué)習(xí)、記憶的重要結(jié)構(gòu)，右側(cè)海馬硬化導(dǎo)致空間記憶損害，右側(cè)海馬損傷患者盡管能暫時記住物體的空間位置但是很快會遺忘［34］。

不同睡眠時期SD對記憶形成的影響不同。陳述性記憶以海馬、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)為核心；程序性記憶系統(tǒng)雖然海馬也發(fā)揮作用，但是更多依賴紋狀體和小腦［15］。陳述性記憶與NREM關(guān)系密切，而非陳述性記憶與REM關(guān)系密切［13-14］。魏啟國等［36］在控制潛在混雜因素（年齡、教育程度、MoCA評分）后，SD患者空間及工作記憶錯誤數(shù)與REM時間及REM時間占總睡眠時間的百分比呈負相關(guān)，即REM睡眠與空間及工作記憶成績呈正相關(guān)。學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性有關(guān)。REM期SD可使小鼠在空間學(xué)習(xí)后海馬內(nèi)突觸數(shù)量減少，突觸活性區(qū)面積減小，通過影響突觸可塑性導(dǎo)致記憶功能減退［37］。

綜上所述，學(xué)習(xí)是一個動態(tài)復(fù)雜過程，SD可以影響學(xué)習(xí)記憶能力，其機制涉及多方面，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性、腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)、睡眠周期時長、海馬及大腦皮層等。本研究為今后探討學(xué)生SD影響學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)機制及相關(guān)研究提供方向。